林根教授：五个病例拆解脑膜转移治疗策略与误区 | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

为助力肺癌脑膜转移患者及家属突破治疗困局、走出诊疗迷雾，与癌共舞论坛携手首都医科大学附属北京胸科医院林根教授，共同推出“脑膜攻防战”系列科普直播项目。在8月27日的“脑膜攻防战：解码肺癌禁区的生存之道”第四期直播中，林根教授继续结合真实患者病例，深入剖析了临床治疗路径中的关键抉择与应对策略。

在这篇科普文章中，小爱系统梳理了该场直播的精华内容，从实际诊疗案例出发，细致解读不同治疗方案背后的逻辑与考量，旨在为患者及家属提供清晰、科学的认知框架，助力大家更加理性、从容地应对病程挑战。

病例一：患者为54岁女性，2024年6月进行手术，基因检测EGFR 21+EGFR 19 p.L747+EGFR扩增+MYC扩增，术后辅助化疗培美+卡铂4个周期，2024年11月7日复查显示脑转移，开始服用阿美替尼。

2025年2月6日复查脑部进展，门腔血管周围和腹膜后多发淋巴增大和骨转移，但无明显症状，偶尔头晕，后进行了两个周期紫杉醇+贝伐+阿替利珠；

2025年3月27日复查其他部位稳定，脑部进展，方案改为紫杉醇+贝伐+伏美，两个周期；

2025年5月14日，贝伐+护骨针+伏美替尼，进行3个周期；

2025年6月25日脑部进展，脑实质多发病灶约4-5枚，其中大的一枚位于右侧额叶约12*7*13mm，一枚约为9*10mm，其余没有明确标注。增强核磁看到脑膜转移，开始服用三倍剂量伏美替尼，腹泻严重，一周左右降至双倍，7月11日鞘注培美20mg，7月14日鞘注培美40mg，白蛋白血小板极速下降，持续用升白针输血小板一周左右有所恢复，第一次腰穿脑脊液细胞学检测阴性，基因检测也没有可用结果。

目前维持双倍伏美替尼，状态正常，头晕和腹泻缓解，视力依旧模糊，有时候会有下肢无力感；肝指标较差，在服用保肝药，血糖偏高，目前正在控血糖。

问题如下：

1、接下来需要怎么调整用药方案？是否需要换靶向药？

2、脑部出现多发实质+脑膜转移，是否需要配合放疗？

林根教授：从现有基因情况来看，个人不建议选择三代药物，原因在于存在L747位点突变，理论上可能导致对三代药物不敏感。此外，该患者在服用阿美替尼、伏美替尼乃至加倍剂量后，疗效均不理想。因此，首先需要确认患者当前病情是否稳定，若处于进展状态，应停用这些无效的靶向治疗。

从治疗时间线来看，患者于2024年11月服用阿美替尼，2025年2月便出现进展，距用药不足三个月；后续改为伏美替尼治疗，2025年3月用药后，6月再次进展。这一系列情况表明，这两种靶向药已失去作用。需要明确的是，对于无效的靶向药，即便加量，仅有极少数人可能起效，多数情况下加量无法解决问题，这是患者常存在的认知误区。

针对目前该选用何种靶向药的问题，建议重新进行基因检测，以确定合适的靶向药。同时，基因检测结果显示，可能导致靶向药耐药的原因是MET基因扩增，治疗难度较大，因其可能使靶向药物失效。此外，部分患者可能转化为小细胞，因此在面对MET基因问题时，一般较少选择培美曲塞，而是采用其他化疗药物，但就该患者而言，化疗疗效也并不理想。

具体建议如下：第一，复查以评价疗效，若无效则坚决停用当前治疗；第二，对脑脊液与外周血重新进行基因检测，明确耐药原因，进而调整治疗方案。在治疗方案调整方面，若患者身体状况尚可耐受，可尝试ADC药物，如芦康沙妥珠单抗等；同时可进行MET免疫组化检测，若存在MET基因扩增，可采用 MET抑制剂联合二代靶向药物，或使用Ami双抗联合相关靶向药进行尝试，观察是否能获得疗效。

该患者病情较为复杂，需要线下结合具体情况，反复查看影像学片子制定治疗方案，而非盲目使用靶向药物。

病例二：患者于2021年4月确诊肺腺癌，EGFR 21 L858突变，确诊时双肺多发结节、肝转移、骨转移、脑转移。

2021年7月至2025年2月服用达可替尼（中途穿插过培美卡铂化疗），耐药后组织检测EGFR21和TP53；

2025年2月至3月信迪利+白紫+卡铂+贝伐，共两次，于4月发现脑膜转移，脑脊液检测仍是EGFR 21突变和TP53；

2025年4月至7月，鞘注10ml甲氨蝶呤（隔一周两次）+三倍伏美替尼+贝伐；

2025年7月22日，肺部进展，伏美替尼和贝伐更换为芦康沙妥珠单抗（间隔14天）+鞘注甲氨蝶呤（间隔21天）。未到21天，病人脑膜转症状再次出现:头疼呕吐，再次鞘注甲氨蝶呤，注射甘露醇。

问题如下：

1、是否可以鞘注培美曲塞？鞘注是否还有别的药物选择？

2、增加靶向药物，是否还能考虑伏美替尼+达克替尼（达克替尼此前已经耐药）？或是伏美替尼+佐利替尼？伏美替尼是否能换成奥希替尼？

林根教授：针对此类情况，首先，当鞘内注射治疗无效时，患者至少应提供既往的磁共振片子，以便医生判断脑部磁共振及其他检查结果是否显示治疗确实无效。其次，若治疗无效，还需判断是否存在脑膜转移的常见并发症——脑积水。若存在脑积水，需先解除脑积水及颅内压增高问题，再考虑换药或更换其他方案进行鞘注，这样才有可能让治疗再次起效。这些基本处理原则对医疗人员而言已是常规，但从患者提供的信息中，往往难以看到相关内容。在此基础上，还需进行脑脊液基因检测，进一步明确是否存在靶向药耐药的可能机制，以及是否有可用药物。综上，局部处理的核心在于规范评估鞘内注射的效果与操作，若出现脑积水，务必先处理再进行后续治疗，这些基本要点需反复强调与落实。

全身治疗方面，首先需通过脑脊液基因检测明确局部耐药原因，进而确定可用药物，而非单纯加倍三代药物的剂量。加倍剂量的方式，有效率约为25%，即仅四分之一的患者可能获益，且维持时间较短，绝大多数患者并无效果。但全身治疗中，存在一种错误的“陋习”，一代药物加三代药物、二代药物加三代药物，或是三代药物与其他药物（如佐利替尼）反复叠加使用。此类用药方式缺乏依据，目前并无足够数据支持其有效性，实际效果可能仅相当于同一种药物的剂量加倍。只有在极特殊情况下，如存在C797S反式突变时，使用一代药物加三代药物或二代药物加三代药物，可能少数患者起效。然而，这种叠加用药方式在患者群体中却极为盛行。

在患者间的交流中，许多患者会分享自己的成功治疗经验，而治疗失败的患者则较少分享，这就导致了“幸存者偏差”。加量或一代加三代、二代加三代等方法操作简单，通过这些简单方法获益的患者分享经历后，其他患者便会纷纷模仿。但从医生角度来看，这些方法的获益实则是小概率事件，并非如患者所认为的那样有效，且很多人使用后效果不佳，还会出现皮疹、腹泻、体重下降等不良反应。

病例三：患者为69岁女性，2022年11月确诊肺癌脑转移，EGFR19突变。

2022年12月至2024年5月服用阿美替尼2颗；

2022年12月进行全脑放疗20次，2023年1月脑精准放疗10次，2023年11月肺部放疗15次；

2024年5月复查肺部普通CT显示肺部阴影变大，增强CT显示阴影与以前大致一样，并弱强化，无其他转移，病人无症状，肺部气管镜未查到癌细胞，医生判断阿美替尼耐药，建议化疗；

2024年6月至2024年9月培美+卡铂+贝伐+信迪利，共4次；

2024年10月至2025年1月培美+贝伐+信迪利，共4次；

2025年2月至2025年4月培美+贝伐+信迪利，共3次；

2025年3月病人出现走路不稳，脑核磁检查颅内新发多发病灶，肺部稳定；

2025年5月15日开始服用奥希替尼1颗，吃半个月后病人症状加重，不能坐起，语言障碍，吞咽出现困难。6月脑核磁检查桥脑、右侧额颞枕叶、右侧小脑半球、右侧丘脑、左侧额叶见多发斑点状、小斑片状显著强化影，左侧侧脑室旁及双侧基底节区见斑片状稍明显强化影。考虑部分转移瘤、部分脑梗死可能，没有脑膜转移，血液基因检测未测到任何突变；

2025年6月18日开始联药服用奥希替尼1颗+安罗替尼1颗，服用15天；

2025年6月25号，伽马刀放疗脑干，放疗7次后病人突然瘫痪，意识模糊，大小便不能自理，吞咽困难，只能喂流食；

2025年7月联药吃奥希替尼1颗+佐利替尼2颗，服用10天，未见好转；

2025年7月23日开始服用3颗阿美替尼至今，未见好转，也未见加重，每天喂3顿流食，吞咽困难，意识模糊，大小便不能自理，卧床。

问题如下：

病人突然瘫痪是放疗引起还是脑部病灶进展引起？还有什么治疗方案推荐？

林根教授：在临床资料不够完整的情况下，很多问题无法准确回答。但从现有病史来看，患者的病情基本处于进展状态，不能将接受的治疗与病情进展简单挂钩，实际上这些症状是在病情进展过程中出现的，很难根据现有情况说明其他问题。

科学治疗难免存在瓶颈，从目前情况而言，给病人一个相对姑息的环境，减少其痛苦，反而可能是更好的选择，这也是所有人都必须面对的情况。就当前而言，最佳的治疗方式是对症支持治疗，不应过多尝试其他治疗手段，当然，由于未见到患者本人，也难以给出针对性建议。

在这类患者中，存在一个普遍问题，即执着于靶向治疗不放，从一种三代药换成另一种三代药，这在相当多患者身上都有体现。医生反复劝导，但部分患者仍存在错误观念：一是一旦开始服用靶向药，就坚持到底，完全排斥化疗及其他治疗，却持续使用无效的治疗方案。其实，当靶向治疗无效时，换成其他方案，经过一段时间后，再换回靶向治疗，仍有可能起效。这一现象已反复强调，也想在此再次呼吁，不应将其他治疗视为猛虎，不必对化疗过于恐惧。

病例四：患者为56岁女性，2021年10月确诊肺癌骨转移，EGFR19突变，腰部放疗10次，口服奥希替尼（23个半月耐药）＋注射地舒单抗。

2023年10月肺部病灶变大，发现脑转移，肺部放疗28次，基因检测MET拷贝数扩增，口服赛沃替尼＋奥希替尼，期间脑转移病灶消失；

2024年8月至2025年2月因经济问题，未做治疗，新发小脑转移，后口服赛沃替尼＋奥希替尼一月，因经济问题，又停药三个月未做治疗；

2025年2月21日发现行动不便，复查小脑转移（较前变化不显著），左顶叶及右额叶异常信号，脑部做伽马刀，去除五个病灶，行动不便症状消失，之后单吃奥希替尼两个月。

2025年5月9日发现脑部有一个新进展，腰椎骨破坏严重，进行腰部微创手术，四个钛钉固定腰椎；

2025年5月17日呕吐头晕不止，注射14天甘露醇，口服伯瑞替尼＋双倍奥希替尼，6月出现下肢静脉血栓，放置滤网，口服利伐沙班；

2025年6月23日至7月3日恶心呕吐吃不下饭，注射10天甘露醇、康莱特注射液、盐酸雷丁替尼注射液、注射用氢化可的松琥珀酸钠。

2025年7月脑部病灶较4月28日片子略饱满，病人体感不适（恶心、食欲不佳、偶尔头晕、复视）腰穿发现脑脊液有癌细胞，确诊脑膜转移，左侧脑Ommaya囊放置术和右侧脑脊液引流术；

2025年7月30日至今口服双倍奥希替尼+伯瑞替尼；

2025年8月6日第一次培美曲塞鞘注10mg，脑部压力调至2.5，病人体感稍有好转，但感觉头晕（判断可能是压力调整的原因），抽取脑脊液做基因检测，但结果还未出。

问题如下：

奥希替尼双倍是否无效，可以尝试换伏美替尼联合达可替尼吗？后续还有哪些治疗建议？

林根教授：患者的问题存在诸多共性，一方面源于医生在科普教育上的不足，另一方面也与患者自身的理念有关。患者往往在靶向药上反复尝试，例如双倍奥希替尼联合伯瑞替尼，以及现在考虑改为伏美替尼联合达可替尼，这种做法个人坚决反对。从实际效果来看，伏美替尼联合达可替尼的方案基本无效。

对于脑膜转移和脑转移患者，治疗主要有全身治疗和局部处理两种方式。就局部处理而言，若培美曲塞鞘内注射无效，可采取以下措施：一是增加培美曲塞的剂量；二是在培美曲塞基础上联合作用机制不同的鞘内注射药物。很多医疗中心可能不开展鞘内注射，开展的单位也可能仅使用一种药物，但实际上局部治疗与全身治疗类似，联合用药可增效，例如培美曲塞联合依托泊苷等药物能提高疗效。因此，首先需要明确培美曲塞鞘内注射及其他局部处理是否有效，若无效，则可采用上述局部处理方式。

全身治疗方面，需结合患者当前的治疗方案，选择能覆盖三代药物耐药后情况（包括新出现的扩增等）的方案。建议进一步咨询医生，可选择的方案众多，如Ami双抗联合三代药物、化疗联合或不联合抗血管药物、联合免疫治疗及ADC药物等，这些方案在三代药物耐药后的效果远优于伏美替尼联合达可替尼。

很多患者受“幸存者偏差”影响，认为出现脑膜转移就应服用双倍靶向药，但实际上双倍靶向药并不适合所有人。看到这类问题会让人感到忧心，因为许多患者可能受其他患者成功案例的影响，走了大量弯路。因此，建议患者应咨询有经验的医生就诊。

病例五：患者于2023年6月确诊肺腺癌晚期，胸膜转移、骨转移，EGFR L858R，7月开始服用阿美替尼，肺部肿瘤显著缩小，病情稳定。

2024年2月20日确诊脑膜转移，右小脑脑实质转移（1.5*1.3cm）后改吃双倍阿美替尼，多次鞘注甲氨蝶呤10mg。脑膜转症状缓解，病情稳定，右小脑脑实质转稍微缩小。

2024年5月21日脑膜转移出现进展，间歇头晕眼黑，左腿疼胀，双腿走路不平衡，靶向药改为双倍奥希替尼，鞘注甲氨蝶呤，脑膜转症状缓解，病情稳定。

2025年1月脑膜转进展，2月6日开始鞘注培美15mg，每周两次打两周，每周1次打四周，后每个月一次，脑膜转症状缓解，病情稳定。

2025年6月脑膜转稳定，肺部影像进展，左肺上叶下舌段复发，胸水增加至3cm，脑实质影像稍微进展，右小脑脑实质稍微增大，增加一处脑部右侧额叶强化灶（3mm），患者无症状。开始采用双倍奥希联合放化疗，左肺上叶下舌段和左肺门2.5GyX20次。化疗与抗血管用药二次（培美、卡铂、贝伐减量至70%）；

2025年6月20日胸水基因检测EGFR L858R(丰度18.8%），EGFR C797S(丰度0.65%），放化疗期间患者体感较好，肺部影像较前变化不大；

2025年7月12日开始单倍奥希联合200mg佐利替尼，联合21天5mg/kg贝伐治疗，患者体感整体不错，最近几天开始脖子稍硬。

问题如下：

1、是否可以停奥希替尼，只吃200mg佐利替尼吗？ 或奥希替尼吃一个月停一个月？

2、鞘注培美曲塞可以停吗？

3、资料显示，C797S突变使用佐利替尼的有效时间较短，后续有哪些治疗方案建议？

林根教授：关于第三个问题，许多患者存在一种美好的意愿，即通过基因检测找到耐药基因，再给予相应的靶向治疗以延长控制时间，不少医生也持此观点，但这需要临床数据的验证。目前，如T790M耐药、MET扩增等已有明确的处理标准。

以C797S突变为例，虽普遍认为反式突变可采用一代药物联合三代药物治疗，检索资料也显示这是一种可行方案，但检索全球病例后发现，实际效果并不理想，部分患者甚至在一两个月内就出现进展。这是因为三代药物的耐药机制极为复杂，C797S反式突变仅是其中一个可能的耐药原因。从个案报道来看，患者用药后进展时间差异较大，从两三个月到五六个月不等，因此需要大量样本进一步验证该方案的实际疗效。

从此病例中可以看到，规范进行鞘内注射能取得不错疗效。那么，何为规范的鞘内注射？欧洲ESMO指南推荐的用法为：例如甲氨蝶呤，初始阶段每周鞘内注射两次，每次10毫克，连续注射四周；若病情缓解，接下来每周注射一次，再连续注射四周；之后延长至每个月注射一次。这种推荐是基于鞘内注射后的药代动力学参数制定的，具有合理性。

以甲氨蝶呤为例，鞘内注射后测得的有效浓度会超过半数致死量（LD50），理论上能杀死肿瘤细胞，但48小时内其浓度就会急剧下降到LD50以下，即低于有效治疗浓度。因此，根据药代动力学参数，初始阶段需要每周注射两次。然而，中国很多医疗单位的做法并非如此。此外，当告知患者需每周注射两次时，多数人会感到极度恐惧。因此，在制定国内共识时，考虑到这些因素做了折中处理，将培美曲塞的初始剂量定为10到50毫克，每周注射一到两次。目前国内鞘内注射的方案、剂量、频次、疗程五花八门，正是这些因素导致。

若从理想治疗方法而言，培美曲塞初始剂量10到50毫克均可，按最小有效剂量，每周两次，连续注射四周，之后减为每周一次，再注射四周，随后以每月一次的频率维持。当然，即便如此，仍会出现耐药，届时需另行处理。

在实际临床中，即便知道最正确的治疗方法，往往也会根据情况调整。值得注意的是，有病例显示，原本鞘内注射效果不佳，改为规范方案后，疗效显著。这说明不同医疗中心对鞘内注射的认知水平存在差异。

关于其他鞘内注射是否需要停止，目前尚无标准答案。参考血液肿瘤和淋巴瘤的治疗，其鞘内注射是为了预防中枢神经系统侵犯，采用短疗程，注射4至6次即可结束。但晚期肿瘤需要进行多少次鞘内注射，目前仍无定论。临床经验显示，若治疗有效，部分患者可维持四年以上，但长期治疗的副作用尚不明确。

结束语

在直播最后，林根教授总结道：通过这些病例的深入分析，可以看到肺癌脑膜转移治疗的复杂性与个体化决策的重要性。面对耐药、方案选择和病情变化，每一位患者都需要科学的策略和冷静的判断。面对病情波动，不必恐慌或盲从“经验”，及时与主治医生沟通，完善基因检测与影像评估，才能找到最适合的路径。治疗路上虽然有很多挑战，但医学的进步与规范的诊疗始终是后盾，大家要保持信心，与医生携手共渡难关。

林根 教授

首都医科大学附属北京胸科医院

肿瘤中心主任

博士、主任医师、博士研究生导师

国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常务委员

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会常务委员

中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专业委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员

福建省卫生系统突出贡献中青年专家