Sci Adv | 张汉林等揭示胞外糖基化修饰调控免疫衰老的新机制

衰老 对身体的多种器官都有着复杂的影响 ，其中免疫衰老（ Immunosenescence ） 体现 为免疫系统 在结构和功能等方面发生 的 退行性改变 ，表现为 造血干细胞分化失衡、 胸腺退化、 炎症上升、适应性免疫功能减退等 。 其中， T 细胞衰老 是 免疫衰老的关键驱动力，与老年人 易发 感染、疫苗应答下降、癌症 上升等 密切相关。

细胞外基质（ Extracellular Matrix,ECM）是所有细胞类型分泌的各种结构 及 功能 性 分子的复合积累。糖萼（ Glycocalyx ） 作为细胞外基质的组分之一， 包括糖蛋白和糖脂等多种成分， 在 细胞膜表面信号转导过程中发挥着重要的调节 作用 ，也 影响着 T 细胞 的 发育、 维持 、激活、耗竭等关键过程。 然而， 有关胞外基质及胞外多糖组分对衰老过程调节的研究仍然匮乏。

近日，来自美国加州大学伯克利分校 与 霍华德休斯医学研究所Andrew Dillin实验室 的研究团队利用T细胞衰老作为模型，揭示了胞外多糖调节衰老的一种新机制。该发现发表于 Science Advances 上 ， 题为

Age-related remodeling of the sialoglycans dampens murine CD8

T cell function

该研究首先 测量 了不同年龄阶段小鼠体内多种免疫细胞的糖基化变化，发现在 衰老个体的 CD8 + T 细胞中存在 α2,6- 连接唾液酸（ α2,6-linked sialic acid ）显著减少，推测其与免疫衰老中 CD8 + T 细胞功能衰退相关 。特别的，这种减少不是由于 T 细胞整体下调修饰所导致，而是衰老小鼠体内会额外形成一个不携带唾液酸修饰的 T 细胞亚群（ SNA low ） ， 并且该亚群 的比例 随年龄增长而 增加(图1)。

图 1 . 不同年龄 小鼠体内 CD8 + T 细胞的唾液酸变化 （源自论文）

为了检测该亚群 T 细胞的产生是否与 T 细胞的活化有关，研究人员进行了体外及体内 T 细胞激活实验，发现 T 细胞活化可以直接导致 SNA low 细胞 类群 的出现。在此基础上对年轻与老年小鼠的 T 细胞进行标记分子共染色，发现 SNA low CD8 + T 细胞主要为 短时程 的效应 T 细胞，而 SNA high CD8 + T 细胞 则多属于 长寿记忆 T 细胞 。

为了 进一步以实验方式 验证 SNA low 与 SNA high T 细胞在发育上是否可以相互转化，研究人员进行了 T 细胞 体内混合 移植重构实验， 结果表明 SNA high 向 SNA low CD8 + T 细胞的转化是 高效且 单向的， 表明 S NA high T 细胞类似初始 / 记忆 T 细胞 ，具有很强的干性 ，而 SNA low T 细胞则 已经 进入终末分化 ，无法再产生 SNA high T 细胞 。

唾液酸转移酶 ST6GAL1 是 产生 α2,6- 连接唾液酸的关键 酶 。 RNA 测序 分析表明 SNA high T 细胞的 St6gal1 基因 表达量 显著 高于 SNA low ， 该发现暗示着 St6gal1 基因表达 水平的 降低是 在分子水平上导致 SNA low T 细胞失去 α2,6- 连接唾液酸 的直接原因 。 基于这一发现， 研究人员 利用 St6gal1 -flox 与 CD4-Cre 转基因小鼠构建了 T 细胞特异性 St6gal1 -KO 的 小鼠模型 ，用来探究 α2,6- 连接唾液酸缺失对 T 细胞发育和功能的直接影响 。 结果 发现 ， St6gal1-KO CD8 + T 细胞 在体外及体内 的 激活 能力 均 显著低于野生型对照组 。

考虑到 T 细胞 功能减退（如耗竭） 与肿瘤进展等慢性刺激的相关性，研究人员测试了 St6gal1-KO T 细胞在 MC38 肿瘤移植模型中控制肿瘤生长的能力。结果表明， T-specific St6gal1-KO 小鼠的肿瘤生长速度增快 , 并且 PD-1 抗体 可部分 增强 这些 T 细胞 控制肿瘤的功能（图2）。 该结果 暗示 α2,6- 连接唾液酸 修饰对 T 细胞功能的调控可能涉及对相关激活 / 抑制性信号通路平衡的调节，但具体 受到 调控 的 受体及通路仍有待 明确 鉴定 。

图 2 . α2,6- 连接唾液酸的丢失导致 T 细胞抗肿瘤能力 减弱 （源自论文）

该论文以免疫细胞作为模型研究了胞外糖基化修饰对生物衰老过程的调控，揭示了年龄相关的α2,6-连接唾液酸缺失可能成为小鼠免疫衰老的新型调控机制，该机制与衰老过程中T细胞功能的改变紧密相关（图3）。因为肿瘤细胞表面的唾液酸修饰促进了免疫逃逸，所以人工移除唾液酸的治疗策略正在被 临床 测试用于增强肿瘤免疫的效果。然而，最新发表的该研究表明唾液酸修饰对于维持免疫细胞 持久 的 杀伤 功能也很重要，因此相关的临床研究需要注意平衡肿瘤 - 免疫细胞对唾液酸各自的依赖，以避免因长期缺失唾液酸修饰而导致的免疫功能 衰退 。

图 3 . 发现总结 示意图（源自论文）

张汉林博士及 Kimberly Tsui 博士为论文的共同一作， Andrew Dillin 博士为论文的通讯作者。 Michel DuPage, Lara Mahal, 及 Ellen Robey 课题组也为课题的完成做出了重要贡献。张汉林博士长期关注于生物衰老的 分子 机制 与转化 研究 ， 代表性 成果 包括 生物多胺 代谢 调节免疫衰老 的机制解 析 及 临床转化 （ BioArt 链接 1 : Zhang et al., Mol Cell 2019 ， Katja Simon 课题组 ） ， 胞外基质 及神经 等胞外 信号对 受体细胞 线粒体 稳态与 免疫 通路 的调节机制探究 （ BioArt 链接 2 : Zhang et al., Cell 2024 ， Andrew Dillin 课题组 ； BioArt 链接 3 ： Shen et al., Cell 2024 – Andrew Dillin 课题组张汉林的合作论文 ） 等。 欢迎对相关研究感兴趣 的同行 与作者交流联系。

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adw6755

制版人： 十一

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