Aging Cell丨揭示ASNS下调是衰老细胞的共同代谢特征

细胞衰老是机体老化及多种年龄相关疾病发生发展的重要驱动因素【1】。衰老细胞通过持续分泌衰老相关表型（SASP），破坏组织微环境，促进慢性炎症和功能退化【2】。尽管目前已有多种靶向衰老细胞的清除策略（senolytics），如凋亡通路抑制剂或免疫清除方法，但它们仍存在选择性有限、毒副作用明显等问题，限制了其广泛应用【3,4】。

近日，AgingCell上发表了题为：Asparaginase and Autophagy Inhibitors Effectively Remove Senescent Cells by Synergistically Limiting Asparagine Supply的文章。

在本研究中，我们发现衰老细胞普遍表现出天冬酰胺合成酶（ASNS）的显著下调，ASNS是细胞内合成天冬酰胺（Asn）的唯一酶，其严重下调导致内源性合成Asn的能力严重受损，因此极度依赖外源性Asn的供给。基于该代谢弱点，并受到临床上应用天冬酰胺酶（ASNase）靶向ASNS低表达型急性淋巴细胞白血病成功的启示，我们提出了一种新型联合治疗策略。该策略首先利用ASNase有效降解细胞外环境中的Asn，切断其外源供应途径。值得注意的是，我们发现ASNase处理会进一步激活细胞自噬，这可能是一种代偿性反应——通过增强蛋白质降解和回收利用，在一定程度上维持细胞内Asn水平。为彻底阻断这一适应性反应，我们联合使用自噬抑制剂（如羟氯喹，HCQ），抑制自噬流及由此产生的Asn。该联合方案（即AH方案）通过同时靶向细胞外Asn清除和细胞内自噬依赖性Asn再生，协同限制了衰老细胞对Asn的可利用性，从而选择性诱导衰老细胞发生凋亡；而正常细胞因具有完整的ASNS表达，对该处理不敏感，受影响较小。

我们在多种衰老模型中验证了该策略的有效性，包括复制性衰老、射线诱导衰老以及化疗诱导的衰老细胞。结果显示，AH处理可显著清除衰老细胞，降低炎症因子水平，并改善老年小鼠的运动能力、肌力和探索行为。此外，该治疗还能延缓小鼠疾病模型中骨质疏松、动脉粥样硬化以及非酒精性脂肪肝的病理进展。

该研究不仅系统揭示了ASNS下调是衰老细胞的共同代谢特征，也开创了通过“双重剥夺Asn”清除衰老细胞的新方法。由于ASNase与HCQ均为已上市药物，其安全性及药代动力学已有较充分数据支持【5,6】，因此该联合策略具备较高的临床转化潜力，不仅适用于自然衰老及相关疾病，也有望用于清除肿瘤治疗中残留的衰老细胞，防止肿瘤复发并减轻治疗副作用【7,8】。

原文链接：https://doi.org/10.1111/acel.70203

制版人：十一

参考文献

[1]Childs, B. G. et al. Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing.Nat. Rev. DrugDiscov.16, 718–735 (2017).

[2]Lucas, V., Cavadas, C. & Avelena, C. A. Cellular Senescence: From Mechanisms to Current Biomarkers and Senotherapies.Pharmacol. Rev.75, 675–713 (2023).

[3]Chaib, S., Tchkonia, T. & Kirkland, J. L. Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic.Nat. Med.28, 1556–1568 (2022).

[4]Zhu, Y. et al. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors.Aging Cell15, 428–435 (2016).

[5]Brumano, L. P. et al. Development of L-Asparaginase Biobetters: Current Research Status and Review of the Desirable Quality Profiles.Front.Bioeng.Biotechnol.6, 212 (2018).

[6]Melles, R. B. & Marmor, M. F. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy.JAMAOphthalmol.132, 1453–1460 (2014).

[7]Saleh, T. et al. Therapy-Induced Senescence: An 'Old' Friend Becomes the Enemy.Cancers12, 822 (2020).

[8]Lafontaine, J. et al. Senolytic Targeting of Bcl-2 Anti-Apoptotic Family Increases Cell Death in Irradiated Sarcoma Cells.Cancers13, 386 (2021)

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