宋启斌教授：国产创新引领突破，KRAS G12C突变NSCLC迈向一线联合新时代

引言

2025年9月10-14日，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于山东济南成功召开。本次会议汇聚肿瘤领域知名专家学者，围绕肿瘤前沿进展进行深入交流，展现了我国在肿瘤精准治疗领域的快速发展与创新活力。近年来，KRAS G12C抑制剂的出现为KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）带来了生存曙光，从Sotorasib、Adagrasib的问世，到国产创新药格索雷塞等本土研发成果相继上市，KRAS G12C突变NSCLC的治疗已迈入靶向新阶段。目前，治疗探索正从后线单药治疗向一线联合策略加速推进，有望进一步提升疗效。值此之际，医脉通特邀武汉大学人民医院宋启斌教授，就KRAS G12C突变NSCLC的治疗格局、临床挑战与未来发展方向进行深入解读，分享前沿洞见与临床实践思考。

打破“不可成药”瓶颈，国产创新药为KRAS G12C突变NSCLC带来治疗曙光

医脉通：KRAS基因是NSCLC关键驱动基因之一，KRAS G12C是其主要的突变亚型。近年来， KRAS G12C抑制剂的不断涌现为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者带来新希望，能否请您谈谈目前KRAS G12C突变晚期NSCLC的治疗格局？

宋启斌教授

武汉大学人民医院

当前，NSCLC已全面进入精准治疗时代。所谓精准治疗，核心在于通过基因检测和多组学分析识别驱动基因变异，并据此实施个体化靶向治疗；对于无明确驱动基因突变的患者，则以免疫检查点抑制剂为基础，采用单药或联合策略进行系统治疗。

KRAS基因是NSCLC关键致癌驱动基因之一，其中，KRAS G12C突变是最主要的亚型，约占所有非鳞状NSCLC的10%-13%1，具有明确的临床意义和治疗价值。长期以来，KRAS曾被认为是“不可成药”靶点，但随着研发的不断突破，KRAS G12C抑制剂Sotorasib和Adagrasib率先突破成药难题，在KRAS G12C突变晚期NSCLC后线治疗中崭露头角，获FDA批准上市，开启了KRAS G12C突变NSCLC患者的靶向治疗探索之路。此外，国产新型KRAS G12C抑制剂的研发亦进展迅速，格索雷塞、氟泽雷塞、戈来雷塞等国产创新药物相继获批上市，标志着我国在该靶点治疗领域实现了重要突破。尤其值得一提的是，格索雷塞单药用于二线及以后治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC展现出了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性2，令人鼓舞。

目前，这些靶向药物多获批用于二线及以上治疗，但随着更多临床研究的推进，未来KRAS G12C抑制剂有望前移至一线治疗，进一步优化整体治疗格局。因此，对晚期NSCLC患者进行规范的分子检测，尤其是KRAS G12C的检测，已成为临床实践中的关键环节。展望未来，我们期待更多高质量的本土研究数据，推动中国原研药物走向国际，最终为KRAS突变患者提供更优、更可及的治疗选择。

进军一线联合：KRAS G12C突变NSCLC探索治疗新路径

医脉通：当前KRAS G12C抑制剂单药一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的有效性仍低于其他靶点的靶向药物，您认为提升疗效的关键路径是什么？针对这类初治患者，当前探索中哪些一线治疗模式具有临床应用前景？

宋启斌教授

武汉大学人民医院

由于KRAS蛋白表面缺乏可供小分子结合的深口袋，且存在动态构象变化，导致有效结合位点难以稳定存在，再加上KRAS和GDP/GTP的亲和力非常强，而细胞内GDP与GTP的浓度很高，使得竞争性抑制策略难以奏效3。因此，KRAS G12C抑制剂研发长期面临巨大挑战，既往KRAS G12C NSCLC人群主要依赖化疗、化疗联合抗血管生成或免疫检查点抑制剂，缺乏有效的靶向干预手段。在此背景下，开发针对KRAS G12C突变的特异性共价抑制剂，成为提升该类患者治疗疗效的关键路径。目前，国内外已有多款KRAS靶向药物相继进入临床应用，标志着KRAS靶向治疗时代的开启。

然而，目前获批的药物主要集中在二线及后线治疗人群，疗效仍存在局限。如何进一步提高疗效，已成为当前研究的重点方向，以下几个策略值得深入探索：

第一，前移治疗线数。 将KRAS G12C抑制剂应用于一线治疗，有望在肿瘤负荷较低、免疫微环境更有利于干预的阶段发挥更大作用。目前，已有多项Ⅲ期临床试验正在评估其在初治患者中的潜力4-5。

第二，探索合理的一线联合治疗模式。联合用药是突破疗效瓶颈的重要路径，目前主要包括以下几类方向：

1

联合免疫检查点抑制剂或联合化免：研究表明，携带KRAS G12C突变的NSCLC患者对免疫治疗具有一定敏感性6。一项Ia/Ib期研究评估了Olomorasib联合帕博利珠单抗在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者中的疗效和安全性，结果显示，在一线治疗晚期NSCLC的队列中，该联合方案展现出了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性7。

2

双靶联合：如KRAS G12C抑制剂联合FAK抑制剂或SHP2抑制剂，旨在阻断下游信号通路或克服旁路激活。其中，格索雷塞联合FAK抑制剂Ifebemtinib一线治疗KRAS G12C突变晚期实体瘤的Ib/II期研究已显示出初步抗肿瘤疗效，其NSCLC队列结果显示，客观缓解率（ORR）达90.3%8，中位无进展生存期（PFS）为22.3个月9，提示该联合方案具有良好的临床潜力，有望为KRAS G12C突变NSCLC患者带来更持久的临床获益。

上述联合策略虽处于早期阶段，但已展现出一定的应用前景。未来仍需更大样本、随机对照的Ⅲ期研究来验证其一线治疗的长期疗效与安全性。同时，也期待更多新一代KRAS抑制剂的研发进展，不仅限于G12C亚型，还包括G12D等其他突变类型。只有不断丰富靶向药物谱系，才能真正实现对KRAS突变NSCLC的精准干预。

结语

综上所述，KRAS G12C突变NSCLC的治疗已迈入靶向干预的新时代，而随着国产创新药的相继获批，我国在KRAS靶向治疗领域实现了从“跟跑”到“并跑”的重要跨越。这些药物在后线治疗中展现出明确的临床价值，为患者提供了新的生存机会。未来，通过将KRAS G12C抑制剂前移至一线治疗，并积极探索与免疫检查点抑制剂、FAK抑制剂等联合应用的潜力，有望进一步攻克这一“不可成药”靶点，真正实现对KRAS突变NSCLC患者的个体化治疗，助力我国肺癌精准诊疗迈向更高水平。

专家简介

- 宋启斌教授 -

一级主任医师，教授，博士研究生导师

武汉大学人民医院肿瘤中心 主任 兼肿瘤学教研室主任、学科带头人、首席专家

武汉大学人民医院肿瘤医院 院长

第五届“国之名医”—卓越建树专家

国家卫健委医政医管局《肺癌诊疗指南》专家组成员

国家癌症中心肺癌质控专家

中国医师协会第五届理事会 理事

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 副主任委员

世界华人肿瘤医师协会常委兼胸部肿瘤分会副主任委员

中国医促会胸部肿瘤分会 副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO） 常务理事

CSCO老年肿瘤专委会副主委，肺癌、大数据专委会 常委

中国抗癌协会肺癌、肿瘤多学科诊疗专委会 常委

湖北省临床肿瘤学会（ESCO）理事长兼肺癌专委员会主任委员

参考文献：

1. Lim TKH, Skoulidis F, Kerr KM, et al. KRAS G12C in advanced NSCLC: Prevalence, co-mutations, and testing. Lung Cancer. 2023;184:107293.

2. Li Z, Lu S, Dang X, et al. OA14.03 Garsorasib in KRAS G12C-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results from a Phase 2 Study. J Thorac Oncol. 2024;19(10):S40-S41. doi:10.1016/j.jtho.2024.09.072.

3. Parikh Kaushal, Banna Giuseppe, Liu Stephen V, et al. Drugging KRAS: current perspectives and state-of-art review.[J] .J Hematol Oncol, 2022, 15: 152.

4. http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

5. https://clinicaltrials.gov/study/NCT06119581?term=NCT06119581&rank=1

6. Ghazali N, Garassino MC, Leighl NB, Bestvina CM. Immunotherapy in advanced, KRAS G12C-mutant non-small-cell lung cancer: current strategies and future directions. Ther Adv Med Oncol. 2025;17:17588359251323985. Published 2025 Mar 14.

7. Timothy F. Burns,Konstantin H. Dragnev,et al.Efficacy and safety of olomorasib (LY3537982), a second-generation KRAS G12C inhibitor (G12Ci), in combination with pembrolizumab in patients with KRAS G12C-mutant advanced NSCLC.2024 ASCO 8510.

8. Zhengbo Song, XingYa Li,et al. Safety and Efficacy of Ifebemtinib (IN10018) Combined with D-1553 in Solid Tumors with KRAS G12C Mutation: Results from a Phase Ib/II Study.2024 ESMO 622P.

9. Zhengbo Song,XingYa Li,et al.Safety and efficacy of ifebemtinib (IN10018) combined with garsorasib (D-1553) in KRAS G12C mutant solid tumors from a phase Ib/II study: Results from single-arm of non-small-cell lung cancer (NSCLC) and randomized part of colorectal cancer (CRC).2025 ASCO 8629.

编辑：eureka

审校：Ari

排版：Jean

执行：Uni

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