除了in vivo CAR T，纳米技术还能为CAR T疗法做些什么？

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嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法作为癌症免疫治疗的革命性工具，已在血液肿瘤领域取得显著成功，如Kymriah（tisagenlecleucel）治疗急性淋巴细胞白血病和B细胞淋巴瘤的突破性疗效。

然而，CAR T疗法的挑战显而易见：ex vivo制造过程耗时长、成本高、病毒转导效率低，以及肿瘤微环境对T细胞功能的抑制，导致实体瘤疗效有限。

为了解决上述问题，以tLNP为代表的in vivo CAR T应运而生（In vivo CAR T细胞疗法治疗肿瘤和自身免疫疾病）。

当然，除了火热的in vivo CAR T，纳米技术在CAR T的 ex vivo生产优化、in vivo性能提升和功能调控方面展也现出巨大潜力。本期依据最新的review做个简介。

总的来说，这些策略利用纳米材料的化学、物理和机械特性，模拟抗原呈递细胞（APC），从而提升T细胞激活、转导和持久性。

1. 人工抗原呈递细胞（aAPCs）：ex vivo T细胞激活与扩增

传统CAR T制造依赖anti-CD3/anti-CD28磁珠激活T细胞，但这些珠子缺乏纳米级精确控制，导致激活不均和耗竭风险。aAPCs通过自定义配体分布、尺寸、形状和组成，提供更仿生的信号，显著提升T细胞扩增效率。

化学设计是核心：aAPCs可精确调控刺激性抗体（如anti-CD3和anti-CD28）或TCR配体（如肽-MHC复合物，pMHC）的局部化、密度和分布。例如，二氧化硅Janus纳米粒子上分离的anti-CD3/anti-CD28簇状涂层，比均匀涂层更高效激活Jurkat细胞。同样，金纳米粒子（AuNPs）阵列的六角图案优化anti-CD3密度（20-150 nm间距），结合RGD/LDV黏附肽模拟细胞外基质，增强整合素激活，实现优于传统珠子的T细胞扩增。

物理和机械力同样关键：例如，β-片层纳米纤维支架刚度从0.5 kPa增至3 kPa抑制CAR T增殖。

2. 非病毒纳米转导：安全高效的CAR递送替代

病毒载体（如慢病毒，LV）主导CAR转导，但插入突变和免疫原性风险突出。纳米技术提供非病毒路径：纳米针穿透细胞、纳米粒子诱导膜孔形成，或纳米载体内吞递送遗传载荷，避免这些缺陷。

纳米粒子辅助孔形成：例如，磁场振荡磁纳米粒子（纳米磁转染）或光等离子加热AuNPs（纳米光穿孔）生成蒸气纳米泡，形成孔道。纳米载体如脂质体/聚合物复合（lipoplexes/polyplexes）经内吞递送。这些方法能潜在取代病毒，降低生物安全风险。

3. in vivo性能增强：克服肿瘤微环境TME屏障与毒性，并限制T细胞耗竭

CAR T在体内存活短、易耗竭，受TME免疫抑制。纳米技术通过肿瘤内递送刺激纳米粒子、控制激活和共递送模块化载荷，提升持久性和特异性。

纳米aAPCs的持续激活：例如，肿瘤内注射刺激纳米粒子（如IL-2）增强浸润。

纳米负载调控TME：脂质纳米粒子递送小分子药物绕过药代动力学限制，共递多活性成分增强药效。光/磁响应纳米材料精确时空控制，减少脱靶毒性（如CRS，细胞因子释放综合征）。

针对T细胞耗竭：纳米递送技术可以在扩增期内限制耗竭，提升疗效和持久性。

未来展望与挑战

纳米技术除了促进in vivo CAR T生成，在ex vivo优化和in vivo增强（TME调控）中也可以重塑CAR T疗法。通过纳米级精确模拟，解决制造瓶颈、提升疗效，并拓宽实体瘤应用。临床转化需解决规模化、生物相容性和长期安全性，如纳米材料免疫原性。未来，结合AI设计多功能纳米平台，或将催生“即插即用”CAR T，真正实现个性化癌症治疗。预计2025年后临床试验激增，推动免疫疗法新时代。

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