AI赋能抗体设计：从计算模型到临床应用的突破与挑战

摘要：在生物医药领域，抗体因其精准识别抗原的特性成为治疗和诊断的关键工具。传统抗体研发依赖实验筛选，存在耗时、昂贵且效率低的问题。近年来，人工智能（AI）技术的爆发式发展为抗体设计带来革命性突破，通过深度学习生成式模型等计算方法，实现了抗体序列与结构的精准预测、从头设计及优化。本文系统梳理了 AI 驱动的抗体设计核心技术，包括结构预测、表示学习、序列设计等关键方法，解析了抗原条件下的抗体设计策略，探讨了当前技术瓶颈与未来发展方向，为读者呈现 AI 如何加速抗体药物从实验室到临床的转化进程。

一、抗体与 AI：一场改变生物医药格局的相遇1.1 抗体：人体免疫系统的 “精准导弹”

抗体是免疫系统中由 B 细胞产生的 Y 形糖蛋白，能精准识别并结合外来病原体（如病毒、细菌）表面的抗原，通过中和病原体或激活免疫反应清除入侵者。这种特异性源于抗体可变区的互补决定区（CDRs）—— 重链（VH）和轻链（VL）各含 3 个 CDR（CDRH1-3、CDRL1-3），它们共同构成识别抗原的 “口袋”（表位 - 互补位结合界面，图 1）。

天然抗体的多样性由基因重排和突变产生，但自然进化的随机性限制了其在医疗中的应用。目前，全球已获批 170 多种抗体疗法，但传统研发需经历免疫接种、杂交瘤筛选等步骤，耗时数年且成本高达数十亿美元。

1.2 AI 介入：让抗体设计 “按需定制”

人工智能通过数据驱动的计算模型，打破了传统方法的局限。例如，生成式 AI可直接设计出能结合特定抗原的全新抗体序列；深度学习模型能预测抗体的 3D 结构，避免耗时的实验解析；强化学习则可优化抗体的亲和力和稳定性。这些技术将研发周期从数年缩短至数月，大幅降低成本，为抗病毒、抗癌等领域提供新希望。

二、看清抗体的 “真面目”：AI 驱动的结构预测技术2.1 从氨基酸序列到 3D 结构的跨越

抗体的功能依赖其空间结构，精准预测结构是设计的基础。传统结构解析依赖 X 射线晶体学或冷冻电镜，成本高且效率低。2021 年，DeepMind 的AlphaFold2（AF2）横空出世，通过进化信息和注意力机制，将蛋白质结构预测精度提升至接近实验水平（表 1），为抗体结构解析带来曙光。

2.2 抗体专属预测工具：突破 CDR 区域的 “灵活性难题”

抗体的CDR 环（尤其是 CDRH3）因高度可变且缺乏进化信息，成为结构预测的难点。为此，研究者开发了抗体专属模型：

IgFold：结合抗体语言模型（AntiBERTy）和图神经网络，预测精度超越通用模型；

RF2 Antibody：通过微调 RoseTTAFold2，专注抗体结构预测，对 CDR 区域的建模更精准；

ABodyBuilder3：融合语言模型嵌入和结构优化，支持快速生成高可信度抗体结构。

这些工具不仅能预测游离抗体结构，还能模拟抗原-抗体复合物（如 AlphaFold3、RF2 Antibody），为后续设计提供关键信息（图 2a）。

表 1 主流 AI 蛋白/抗体结构预测方法

2.3 数据瓶颈与解决之道

目前，实验解析的抗体结构仅约 10 万条（来自 SAbDab 数据库），远不能满足模型训练需求。研究者通过数据增强突破限制：

利用AlphaFold2预测大量未解析的抗体结构，扩充训练集；

生成人工抗原 - 抗体复合物（如 Absolut! 方法），模拟真实结合场景；

从 Protein Data Bank（PDB）中提取类似 CDR 的环结构，补充局部特征。

三、读懂抗体的 “语言”：表示学习与序列设计3.1 抗体的 “语义编码”：从序列到向量

如同自然语言通过词向量表示语义，抗体的氨基酸序列也可转化为低维向量（潜在空间），捕捉序列的进化规律和结构特征。这类表示学习方法主要分为：

序列驱动：如 AntiBERTy、IgLM，基于 Transformer 架构，从海量抗体序列（如 OAS 数据库）中学习模式；

结构驱动：如 GearNet、ESM3，结合 3D 结构信息，编码原子间相互作用；

多模态：如 proseLM，融合序列和结构数据，提升下游任务（如亲和力预测）性能。

这些模型不仅能 “理解” 抗体的语言，还能通过生成式建模创造新序列（图 2b）。

3.2 设计 “完美” 抗体序列：从结构反推氨基酸

给定抗体的 3D 结构，如何设计出能折叠成该结构的氨基酸序列？序列设计方法解决这一问题：

ProteinMPNN：通过图神经网络，根据 backbone 结构预测最优氨基酸，支持多链设计；

IgMPNN：专为抗体优化，聚焦 CDR 区域，结合抗原信息提升特异性；

diffusion 模型（如 DiffAb）：通过逐步去噪生成序列，兼顾多样性和合理性。

实验证明，这些方法设计的序列可在实验室表达，部分甚至能增强抗体与抗原的结合能力（如 proseLM 设计的突变体亲和力提升 25%）。

四、AI 设计抗体的 “两种模式”：从无到有 vs 精准靶向4.1 无特定抗原：生成 “通用” 抗体

无条件抗体设计不依赖抗原信息，旨在生成符合自然规律的抗体序列或结构，用于构建候选库。例如：

IgLM：通过条件生成，指定物种（如人类）和链型（重链 / 轻链），生成类天然序列；

AbDiffuser：基于扩散模型，生成完整抗体的序列和结构，部分设计在实验中表现出高表达量；

BetterBodies：结合变分自编码器（VAE）和强化学习，优化 CDRH3 序列的亲和力。

这类方法适用于初期筛选，但难以保证对特定抗原的靶向性。

4.2 靶向特定抗原：AI 的 “精准狙击”

抗原条件抗体设计是当前研究热点，需将抗原信息（序列或结构）输入模型，直接生成能结合该抗原的抗体（图 2e）。主流方法分为：

GNN-based：如 MEAN、HERN，将抗原 - 抗体复合物建模为图，通过消息传递学习相互作用；

diffusion-based：如 DiffAb、RFdiffusion Antibody，通过扩散过程生成抗体的 CDR 区域，确保与抗原表位匹配；

多阶段设计：如 MaskedDesign，先预测抗原 - 抗体复合物结构，再用 IgMPNN 设计序列。

图 3 抗原条件抗体设计流程
a图：GNN 方法将抗原和抗体建模为图，通过节点间信息传递设计 CDR；
b图：diffusion 方法通过逐步去噪，从随机序列/结构生成与抗原结合的抗体。

2025 年，RFdiffusion Antibody 的研究证实，AI 设计的单域抗体（VHH）和单链抗体（scFv）能在原子水平精准结合抗原表位，部分候选在实验中表现出纳摩尔级亲和力。

五、挑战与未来：AI 离临床还有多远？5.1 当前技术瓶颈

尽管进展显著，AI 抗体设计仍面临诸多挑战：

数据局限：抗原 - 抗体复合物结构不足 1 万条，且缺乏 “阴性数据”（不结合的案例）；

多目标优化：抗体需同时满足高亲和力、低免疫原性、高稳定性等，现有模型难以兼顾；

实验验证成本：AI 可生成海量候选，但高通量实验筛选能力有限，制约迭代速度。

5.2 突破方向

数据增强与合成：利用 AI 生成更多高质量虚拟复合物，补充真实数据；

多目标学习：结合强化学习和贝叶斯优化，平衡亲和力与成药性；

实验室闭环（Lab-in-the-loop）：将实验结果实时反馈给 AI 模型，加速迭代（如 Frey 等人的框架，将筛选效率提升 3 倍）。

5.3 临床转化前景

目前，AI 设计的抗体尚未进入临床，但多个候选已完成体外验证。例如，针对 SARS-CoV-2 的 AI 抗体在动物实验中展现出强效中和能力；抗癌抗体的研发周期从传统 5 年缩短至 18 个月。未来 5-10 年，有望出现首个 AI 设计的获批抗体药物。

六、结语

AI 正以 “计算显微镜” 的角色，揭开抗体与抗原相互作用的奥秘，从结构预测到从头设计，逐步颠覆传统研发范式。尽管从实验室到临床仍需跨越数据、优化、验证等多重关卡，但随着技术的迭代，AI 设计的抗体必将在抗病毒、抗肿瘤等领域绽放光彩，为精准医疗带来全新可能。

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