2025 CSCO | 大咖解读LEAP-012和KEYNOTE-394研究最新成果，赋能中国肝癌诊疗大踏步向前

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帕博利珠单抗持续引领肝癌诊疗革新，不断开拓新的“治疗蓝图”

第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于2025年9月10日至14日在山东济南盛大召开，全国各地肿瘤学专家齐聚一堂，共同聚焦前沿科研成果与临床热点。在本届年会的创新专场口头报告环节中，备受瞩目的LEAP-012研究中国亚组最新数据正式发布。同时，作为全球首个获得阳性结果的PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）单药Ⅲ期临床试验，KEYNOTE-394研究的最新数据更新亦成为大会关注的焦点。

值得注意的是，基于LEAP-012研究的突破性成果，中国国家药品监督管理局（NMPA）已于2025年7月22日批准仑伐替尼联合帕博利珠单抗及经动脉化疗栓塞（TACE）用于不可切除的非转移性肝细胞癌患者的治疗。这一获批不仅是该三联方案在中国的首个适应症，同时也是全球范围内“介入联合靶免”这一创新治疗模式的首度落地，开创了肝癌综合诊疗的新纪元。值此重要盛会，医学界肿瘤频道特邀两位权威专家—中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院任正刚教授，立足我国肝癌诊疗现状，分别剖析KEYNOTE-394研究和LEAP-012研究最新成果，旨在为临床工作者带来最前沿、最权威的循证参考。此次解读不仅有助于科学理解最新研究成果，更将为推动中国肝癌诊疗水平提升、优化治疗策略、造福广大患者提供强有力的学术支持。

从挑战到引领：肝癌防治的中国答卷

秦叔逵教授表示，中国是肝癌的高发国家，约占全球病例的一半，其高发与多种复杂因素密切相关[1]，包括乙型肝炎病毒（HBV）感染、黄曲霉素暴露、饮水污染以及酗酒等均为肝癌的发生埋下隐患。更为严峻的是，由于患者多伴有基础肝病，起病隐匿，早期诊断困难，导致能够接受根治性手术的比例不足三成，而大多数患者在确诊时已处于中晚期，预后极差，因而肝癌被称为“癌中之王”，患者的生存更是以天为计。

2007年索拉非尼的问世，开启了肝癌的分子靶向治疗。然而，在随后长达十年的相关探索均以失败告终。直到2017年仑伐替尼的成功以及后续靶向药物的相继出现，极大丰富了肝癌系统治疗选择。紧接着在2018年后，随着以帕博利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂的获批，肝癌治疗由此正式迈入免疫治疗新时代。此后，靶向与免疫的联合，免疫与化疗的配合，乃至靶免化三联模式如雨后春笋般涌现，患者的中位生存期由最初的6个月延长至24个月，实现了历史性跨越。

值此2025年CSCO盛会，帕博利珠单抗在肝癌治疗中的地位进一步巩固。两项关键Ⅲ期临床研究——LEAP-012和KEYNOTE-394研究相继迎来最新更新，为帕博利珠单抗在肝癌治疗中的应用提供了新的循证支持。同时，这些研究成果不仅为优化治疗策略、拓展适应症提供了依据，也为实现更精准的患者分层和个体化管理提供了重要参考。

从设计到疗效，LEAP-012中国亚组数据重磅更新，为肝癌临床诊疗注入更多信心

任正刚教授表示，LEAP-012作为一项全球Ⅲ期临床研究[2]，全球共入组480例患者，其中中国患者比例高达43%（入组208例）。在2024年ESMO大会上，研究以LBA口头报告的形式首次公布了阳性结果。

图1 LEAP-012研究设计

在2025年CSCO年会上，LEAP-012研究进一步公布了中国亚组的最新数据[3]。基线特征显示：HBV感染率接近95%，多数患者肝功能处于代偿状态（Child-Pugh A级超过80%，ALBI 1级比例约80%），肿瘤负荷较大。这些特征与我国临床实际高度契合，使得该研究结果不仅具有统计学意义，更具有重要的现实指导价值。

图2 中国亚组基线特征

在 全球人群中，帕博利珠单抗+仑伐替尼+TACE组的中位无进展生存期（PFS）显著延长4.6个月（14.6个月vs10.0个月），HR为0.66，P=0.0002。在中国亚组人群中，疗效优势更为突出。中位PFS延长至16.6个月（对照组为6.5个月），HR为0.53（95% CI 0.37-0.75），意味着疾病进展或死亡风险降低47%。在OS方面，两组中位OS均尚未达到，但三联方案组已显示获益趋势，HR为0.58（95% CI，0.34–0.97），意味着死亡风险下降42%，临床获益更显著（全球人群中HR为0.80 ） 。

图3 PFS和OS生存曲线

PFS和OS的森林图显示，几乎所有预设亚组中三联方案均较对照组呈现一致获益趋势，而在一些亚组中如肿瘤负荷评分介于6-12的患者获益趋势更显著。此外，PFS和OS生存曲线进一步显示，三联方案组与对照组自早期便持续分离，呈现稳定的生存获益。具体来看，三联方案组的1年、2年及3年OS率分别为95%、74%和65%，对照组则为81%、67%和55%。这表明三联方案在整个随访期间均能维持较高生存水平，即使至3年，仍有65%的患者存活，展现出持久的临床获益。

图4 PFS和OS森林图

安全性方面，三联方案安全性总体可控，相关不良事件可通过干预管理，未观察到新的安全信号，其特征与全球人群一致。

图5 安全性

机制层面上，三联方案的协同效应清晰可见，仑伐替尼通过抑制肿瘤血管生成、改善缺氧环境，增强免疫效应并提升TACE疗效；TACE通过诱导肿瘤坏死及抗原释放进一步激活免疫反应；帕博利珠单抗则解除免疫抑制，增强抗肿瘤免疫。三者有机结合，实现局部与全身治疗的互补与协同，最大程度发挥双重优势。

从KEYNOTE-394到LEAP-012研究：帕博利珠单抗助力推动中国肝癌诊疗持续升级

KEYNOTE-394作为全球首个获得阳性结果的PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）单药Ⅲ期临床研究[4]，验证了免疫治疗在晚期肝癌中的可行性与疗效。在此基础上，以LEAP-012研究为代表的免疫联合靶向和局部治疗综合方案的创新则进一步拓展了免疫治疗边界，不仅显著延长了患者生存，也为临床提供了更加多元和有效的治疗选择。

秦叔逵教授表示，开展研究不仅需要勇于探索，更需要善于设计和规划。KEYNOTE-394研究在设计上充分考虑了东西方肝癌的高度异质性。不同于在欧美开展的KEYNOTE-240研究，KEYNOTE-394主要纳入亚太地区患者（其中85%为中国患者），确保结果更符合中国及亚洲患者的临床实际。此外，将OS设为主要终点，减少PFS作为双终点的统计学消耗，同时扩大样本量、减少中期分析频次，并强调HBV相关基础肝病的规范管理，以确保数据稳健性和临床参考价值。正因如此，KEYNOTE-394研究取得了预期的积极结局。与对照组相比，帕博利珠单抗组的客观缓解率（ORR）较索拉非尼组实现翻倍，疾病控制率明显提高，PFS显著延长，中位OS延长至14.6个月（对照组为13.0个月，HR=0.79，P=0.0180）。这一结果不仅验证了帕博利珠单抗在晚期肝癌二线治疗中的有效性，也为免疫治疗在肝癌领域的应用提供了坚实证据。

在2025年的CSCO大会上，KEYNOTE-394研究进一步公布了安全性分析数据。结果显示，与索拉非尼相比，帕博利珠单抗组停药或减量率更低，并且免疫相关不良事件总体可控，患者依从性较高。此外在LEAP-012研究中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼和TACE三联方案亦展现出令人瞩目的疗效和可控的安全性。基于LEAP-012研究所展现的优良疗效和安全性，帕博利珠单抗联合仑伐替尼和TACE的三联方案获NMPA批准新的适应症，不仅是国内首次获批，亦是全球范围内首例突破。综上，作为免疫疗法的关键治疗药物，帕博利珠单抗通过多项关键Ⅲ期临床研究，无论是以单药形式，还是联合其他靶向药物或局部治疗方案，均持续展现出优异的疗效和可控安全性。这些循证证据不仅拓宽了患者的治疗选择，同时也进一步凸显了帕博利珠单抗在肝癌及其他实体瘤治疗中的重要临床价值，并推动免疫治疗向更加精准和个体化的方向不断迈进。

展望未来5至10年，肝癌治疗将迈向更加精准化和个体化的阶段。目前，肝癌尚缺乏明确的驱动基因和成熟的分子分型，基础与转化研究仍有广阔空间。因此，未来研究重点将包括发现新的分子靶点、阐明肝癌发病机制、开发创新药物以及优化联合治疗策略。同时，多学科、多团队合作模式将进一步提升临床疗效，通过免疫治疗、靶向治疗和局部介入手段的有机整合，为早期和晚期肝癌患者提供更加精确的个体化方案。针对术后高复发风险患者的预防性干预，以及与脂代谢异常相关的肝癌分型研究，也有望在合作探索中带来新的突破。总体而言，立足现有治疗手段的合理整合，联合基础研究、转化研究及临床实践的多方协作，将为肝癌患者带来更显著的临床获益和生存改善。正如秦叔逵教授引用雪莱的话所言：“冬天来了，春天还会远吗？”肝癌诊疗的寒冬已经过去，春暖花开指日可待，我们将继续携手合作，共同努力。

专家简介

秦叔逵教授

• 中国药科大学基础医学与临床药学院院长
  

• 中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院荣誉院长、首席专家，主任医师
  

• 中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学兼职教授、博士生导师
  

• 国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编
  

• 亚洲临床肿瘤学联盟（ FACO ）常务理事
  

• 国际肿瘤免疫学会（ SITC ）和亚洲临床肿瘤学会（ ACOS ）常务理事
  

• 美国 NCI 肝胆肿瘤专家组成员
  

• 中国临床肿瘤学会（ CSCO ）指导委员会主委
  

• CSCO 肝癌和胆道癌专家委员会荣誉主委、胰腺癌专家委员会主委
  

• 北京 CSCO 基金会监事长
  

• 国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家
  

• 国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主委
  

• 从事临床肿瘤内科工作，擅长消化系统肿瘤的诊断治疗和研究；系中央保健委员会会诊专家，享受国务院特殊津贴

专家简介

任正刚教授

• 复旦大学附属中山医院主任医师，教授，博士生导师
  

• 复旦大学附属中山医院肝研究所副所长
  

• 上海市医学会肿瘤介入专科分会主任委员
  

• 上海市医学会理事
  

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
  

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专业委员会常委
  

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）放射介入治疗专家委员会 主任委员
  

• 上海市肝肿瘤临床医学中心副主任

参考文献：

[1] Zhang T Q, Geng Z J, Zuo M X, et al. Camrelizumab (a PD-1 inhibitor) plus apatinib (an VEGFR-2 inhibitor) and hepatic artery infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma in Barcelona Clinic Liver Cancer stage C (TRIPLET): a phase II study[J]. Signal transduction and targeted therapy, 2023, 8(1): 413.

[2] Kudo M, Ren Z, Guo Y, et al. Transarterial chemoembolisation combined with lenvatinib plus pembrolizumab versus dual placebo for unresectable, non-metastatic hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study[J]. The Lancet, 2025, 405(10474): 203-215.

[3] 任正刚，等。仑伐替尼与帕博利珠单抗联合经动脉化疗栓塞（TACE）对比安慰剂联合TACE治疗不可切除的非转移性肝细胞癌:Ⅲ期LEAP-012研究中国亚组分析。2025 CSCO。

[4] Qin SK et al., Pembrolizumab plus best supportive care versus placebo plus best supportive care as second-line therapy in patients in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study, ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2022.

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