Nature子刊：超越ADC，中国博后发明ABC药物，重拳出击，精准靶向

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

癌症是全世界范围内主要的致死病因，尽管近几十年来已研发出许多变革性的癌症疗法，但癌症死亡人数仍在持续上升，这促使人们寻求新型靶向疗法。

在用于癌症治疗的靶向治疗平台中，抗体药物偶联物（Antibody–drug conjugate，ADC）很有前景，其由特异性靶向癌细胞的单克隆抗体（mAb）通过共价连接子（Linker）与小分子化疗药物偶联而成，目前，美国 FDA 已批准十多种 ADC 药物上市，用于治疗多种不同类型的癌症。此外，还有数百种 ADC 药物正处于临床前/临床开发阶段。

ADC 药物的优点在于，其利用单克隆抗体将小分子化疗药物精准递送到肿瘤细胞，从而避免了静脉注射化疗药物带来的副作用。然而，目前已获批的 ADC 药物中，每个单克隆抗体上只能连接少量化疗药物，药抗比仅为 2-8（即 1 个单克隆抗体上只能连接 2-8 个化疗药物分子），这意味着 ADC 药物中只能选择非常强效的化疗药物——通常是破坏 DNA 的药物或干扰细胞分裂的药物，这大大限制了可选择的药物范围。

2025 年 9 月 9 日，麻省理工学院（MIT）博士后刘斌作为第一作者，在Nature Biotechnology期刊发表了题为：Antibody–bottlebrush prodrug conjugates for targeted cancer therapy 的研究论文。

抗体药物偶联物（ADC）虽有前景，但其有效载荷范围和数量有限。该研究开发的抗体-瓶刷前药偶联物（Antibody–bottlebrush prodrug conjugate，ABC）具有模块化合成和高药抗体比的优势，能够使用包括低效化疗药物在内的广泛有效载荷，在临床前动物模型中的表现，优于传统的 ADC 药物。

当前的 ADC 药物，药抗比最多为 8，即 1 个单克隆抗体上最多连接 8 个化疗药物分子。因此，这些 ADC 药物无法选择更广泛的效力较弱的化疗药物。

为了解决这一难题，研究团队决定对他们之前开发的瓶刷状纳米颗粒进行改造，这些纳米颗粒由聚合物主链构成，主链上附着的侧链上连接了数十到数百个“前药”分子（即在体内释放时才会被激活的非活性药物分子）。这种瓶刷状结构使得纳米颗粒能够递送多种药物分子，并且纳米颗粒可以被设计成以特定比例携带多种药物【2】。

研究团队利用“点击化学”技术，能够将一个、两个或三个瓶刷状聚合物连接到单个能够特异性靶向肿瘤的抗体上，前药分子通过可裂解的连接子附着在瓶刷状聚合物主链上，从而形成抗体-瓶刷前药偶联物（antibody-bottlebrush prodrug conjugate，ABC）。这意味着单个抗体能够携带数百个前药分子，将抗体药物偶联物（ADC）的药抗比一举提高两个数量级。

ABC 的大有效载荷能力，使研究人员能够利用诸如阿霉素或紫杉醇之类的效力较弱的抗癌药物，从而增强了药物的可定制性以及可使用的药物组合的多样性。此外，ABC 携带前药的策略，允许在到达肿瘤微环境后激活药物，从而提高精准度、实现药物可控释放。

论文第一作者刘斌博士表示，我们可以利用抗体-瓶刷前药偶联物（ABC）来提高药物负载量，这样一来，就可以使用效力较低的药物。未来，我们能够非常容易地将多种药物共聚化，从而实现联合治疗。

在这项研究中，研究团队制造了携带几种不同药物的 ABC 颗粒：微管抑制剂 MMAE 和紫杉醇，以及两种 DNA 损伤剂——阿霉素和 SN-38。他们还设计了携带 PROTAC（蛋白靶向降解嵌合体） ARV771 的 ABC，以选择性地降解细胞内致病蛋白质。每个瓶刷状纳米颗粒都通过单克隆抗体与HER2（在乳腺癌中通常过表达的蛋白质）或MUC1（常见于卵巢癌、肺癌及其他类型癌症的蛋白质）相连接。

研究团队在乳腺癌或卵巢癌小鼠模型中，对每种 ABC 进行了测试，发现大多数情况下，ABC 能够消除小鼠体内肿瘤，效果显著优于直接注射未与靶向抗体结合的相同瓶刷状前药。

刘斌博士表示，实验中使用了非常低的剂量，几乎是传统的小分子药物的百分之一，但 ABC 仍能比单独使用小分子药物取得更好的疗效。

该研究开发的这些 ABC 的表现也优于两种已获美国 FDA 批准的抗体药物偶联物（ADC）——T-DXd和TDM-1，这两种药物均利用抗 HER2 单克隆抗体来靶向癌细胞，T-DXd 偶联的是德鲁替康，它能干扰 DNA 复制，而 TDM-1 偶联的是美坦新，这是一种微管抑制剂。

研究团队计划尝试联合使用不同作用机制的化疗药物组合，从而增强整体疗效。此外，他们还在尝试替换不同的单克隆抗体，例如抗 EGFR 单克隆抗体，EGFR 在多种肿瘤中广泛表达。考虑到目前已有超过 100 种单克隆抗体药物获批上市，理论上来说，其中每一种单克隆抗体都可以与抗癌药物结合，从而形成新的癌症靶向治疗药物。

论文链接：

1. https://www.nature.com/articles/s41587-025-02772-z

2. https://www.nature.com/articles/s41565-022-01310-1