JCI | 陈万坤/汪军/张洁团队揭示MPO锚定ENO1经IFITM2介导NETs-DNA促进脓毒症期间Treg分化的分子机制

脓毒症（Sepsis）是由于宿主对感染的反应失调引起的一种危及生命的疾病。在脓毒症期间，炎症相关的免疫抑制是引起继发性感染和多器官功能障碍综合征（MODS）的关键性因素，也是脓毒症患者预后不良的主要原因。调节性T细胞（Treg）在脓毒症免疫抑制中扮演着重要角色，然而其分化和功能的具体调控机制尚不完全明确。

中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）是由活化的中性粒细胞释放的网状结构。NETs以染色质DNA为骨架，并包裹有组蛋白（主要是瓜氨酸化组蛋白Cit-H3）和中性粒细胞颗粒蛋白（主要包括髓过氧化物酶MPO、中性粒细胞弹性蛋白酶NE），发挥捕获和杀伤细菌、病毒等微生物的作用。研究表明，在不同的病理生理条件下，NETs对免疫细胞的分化与功能具有调节作用，增强或抑制其介导的免疫反应，从而参与疾病的发生发展。

2025年9月2日，陈万坤、汪军、张洁团队在The Journal ofClinicalInvestigation上发表了题为MPO-anchored ENO1 mediates neutrophil extracellular trap DNA for enhancing Treg differentiation via IFITM2 during sepsis的论文，揭示了NETs通过促进Treg分化参与脓毒症免疫抑制的作用，明确了烯醇化酶1（ENO1）作为NETs-MPO的锚定蛋白，阐明了IFITM2-RAP1B-ERK信号轴调控Treg分化的分子机制。

该研究通过构建盲肠结扎穿孔（CLL）诱导的脓毒症小鼠模型，并结合体外Treg分化实验，证实脓毒症免疫抑制期过量形成的NETs可促进Treg的分化与功能。通过构建NETs-DNA-MPO复合物（NDMC），进一步明确NETs中的cfDNA与MPO共同介导其对Treg的调控作用。利用纳米液相色谱-串联质谱（nanoLC-MS/MS）技术分析体外诱导Treg中与MPO互作的蛋白质，并结合脓毒症免疫抑制期与假手术小鼠脾源CD4+ T细胞的转录组测序，筛选出NETs-MPO在CD4+ T细胞表面的潜在受体——ENO1。机制研究表明，NETs-MPO与naïve CD4+ T细胞表面的ENO1相互作用，而敲低细胞Eno1基因抑制了MPO-ENO1复合物的形成，并显著减弱了NDMC促进Treg分化的作用。与WT小鼠相比，Eno1fl/fl-Cd4Cre小鼠在脓毒症免疫抑制期Treg比例降低，并且在二次打击后存活率更高。

接下来，作者分析了经NDMC处理的naïve CD4+ T细胞中与ENO1结合的跨膜蛋白，并确定了候选蛋白干扰素诱导跨膜蛋白2（IFITM2）。经验证，IFITM2与ENO1在细胞膜上的直接相互作用，而IFITM2与NETs-DNA也存在相互作用，表明IFITM2作为DNA传感器传递NDMC的刺激信号。在naïve CD4+ T细胞中敲低Ifitm2基因也显著减弱了NDMC诱导Treg分化的能力。作者对IFITM2相关的胞质蛋白进行了KEGG通路分析，发现Ras信号通路显著富集。体外实验发现，NDMC刺激后CD4+ T细胞中Ras相关蛋白1B（RAP1B）和IFITM2共定位，在naïve CD4+ T细胞中沉默Ifitm2基因后，IFITM2对RAP1B的pull-down作用减弱。在细胞内，RAPB1可激活ERK1/2信号通路，最终促进Treg的分化与功能。抑制ENO1可显著减弱NETs诱导的Treg分化，并有效提高脓毒症小鼠的生存率。

综上所述，该研究揭示了在脓毒症免疫抑制的进展中，NETs通过与CD4+T细胞直接相互作用增强Treg的分化与功能，具体机制为NETs借助其关键蛋白MPO锚定CD4+T细胞膜上的ENO1，进而招募IFITM2。IFITM2作为DNA受体识别NETs-DNA，激活细胞内RAP1B及其下游ERK信号通路，促进Treg的分化与功能。这些发现深化了对脓毒症发病机制的理解，为脓毒症免疫抑制的治疗提供了新的潜在靶点。

https://doi.org/10.1172/JCI183541

制版人： 十一

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