Nat Cell Biol | 曹中炜/丁楅森团队发现肿瘤血管坏死性凋亡驱动Angiocrine介导的耐药新机制

化疗耐药是导致癌症治疗失败和患者死亡的主要原因。传统观点聚焦于肿瘤细胞自身的基因突变和修复机制。然而，越来越多的研究发现，单纯关注肿瘤细胞并不能完全解释耐药的复杂性。肿瘤微环境不仅为肿瘤提供营养和结构支持，还会在化疗应激下发生重塑，从而营造出有利于肿瘤生存的环境。但肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管如何响应化疗并驱动耐药，其具体机制仍未明晰。

曹中炜和丁楅(bi)森团队长期致力于探索血管细胞作为引导性微环境的调控作用，并揭示了病变组织中的血管通过释放旁分泌(Angiocrine)因子导致器官纤维化并刺激肿瘤进展【1-12】。

2025年9月5日，四川大学曹中炜/丁楅森团队联合华西二院郑艾，王巍在Nature Cell Biology杂志上发表题为“MLKL PARylation in the endothelial niche triggers angiocrine necroptosis to evade cancer immunosurveillance and chemotherapy”的研究论文。该研究通过整合临床患者样本、多组学分析与小鼠模型，揭示了一种全新的化疗耐药机制：化疗药物激活肿瘤内皮细胞中的PARP1，并通过PARylation修饰坏死性凋亡关键蛋白MLKL，诱导内皮细胞发生坏死性凋亡，进而释放大量趋化因子SDF1；SDF1以“血管旁分泌（angiocrine）”方式抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）产生抗肿瘤因子CXCL10，进而阻碍细胞毒性CD8+T细胞的浸润和效应功能，导致卵巢癌和乳腺癌的免疫逃逸和化疗耐药。

研究人员通过分析卵巢癌和乳腺癌患者样本发现，化疗处理后，肿瘤内皮细胞而非肿瘤细胞内PARP1的活性显著升高，且与患者的不良预后呈正相关，而这归因于内皮细胞对化疗诱导的DNA损伤更为敏感。通过蛋白质组学筛选，团队鉴定出MLKL（混合谱系激酶结构域样蛋白）是PARP1在内皮细胞中的关键修饰底物。进一步分析表明，MLKL在T253和E351位点发生RARylation修饰，促使其构象改变和寡聚化，从而触发坏死性凋亡。

结合单细胞多组学和基因工程小鼠模型，研究人员发现化疗后肿瘤血管出现一个SDF1+内皮细胞亚群，该亚群高表达坏死性凋亡相关标志物。与此同时，肿瘤微环境中具有抗肿瘤潜能的巨噬细胞亚群CXCL10+ TAMs显著较少。该巨噬细胞亚群高表达CXCL10、CXCL11和CCL8，能够协同增强免疫应答。机制研究显示，坏死性凋亡的内皮细胞会释放大量的SDF1，通过激活免疫细胞表面CXCR4受体，抑制了CXCL10+巨噬细胞的功能。进一步分析发现，CXCL10的受体CXCR3主要表达于CD8+ T细胞，而化疗后肿瘤内具有高细胞毒性的CXCR3+CD8+效应T细胞显著较少。这一免疫抑制作用依赖于内皮PARP1-SDF1信号轴的激活。值得注意的是，特异性敲除内皮细胞中的PARP1、MLKL或SDF1，均能恢复CXCL10+ TAMs和CXCR3+CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，显著提高化疗效果。

在进一步建立的多周期化疗小鼠卵巢癌耐药模型中（模拟临床反复化疗后耐药的发生过程），研究人员发现随着化疗周期的增加，野生型小鼠肿瘤逐渐对化疗药物产生耐药，伴随肿瘤内皮细胞中SDF1的表达持续升高，CXCL10+ TAMs和CXCR3+CD8+ T细胞逐渐减少。而内皮细胞特异性敲除Parp1或Mlkl可显著延缓这种耐药性的发展，维持肿瘤对化疗的敏感性。

综上，该研究揭示了肿瘤血管内皮细胞在化疗过程中通过PARP1介导的MLKL PARylation发生坏死性凋亡，从而驱动Angiocrine SDF1分泌，重塑免疫微环境并促进肿瘤化疗耐药。所提出的PARP1-MLKL-SDF1的Angiocrine信号轴不仅拓展了对耐药机制的理解，也为开发靶向血管微环境、联合PARP抑制剂与免疫治疗的新型抗肿瘤策略提供了策略。

四川大学杨柟、李小雪、黄雯雯、姬改利、罗威、姜法明为论文的共同第一作者，通讯作者为四川大学曹中炜、丁楅森、郑艾、王巍教授。

曹中炜与丁楅森课题组基于四川大学华西第二医院，华西基础医学和法医学院，生物治疗全国重点实验室长期研究器官修复和肿瘤的血管微环境，开发基于Angiocrine功能的药物，并开展临床实验。团队竭诚招聘上游靶点研究，药物开发，人群临床研究及药物临床试验，化学和结构生物学，生物信息及多组学等学科的研究员，副研究员，博士后及实验人员。并热烈欢迎感兴趣的研究生及本科生加入。

https://www.nature.com/articles/s41556-025-01740-8

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