Nature Medicine：替尔泊肽能够有效治疗遗传性肥胖

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

礼来公司开发的 GLP-1/GIP 双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）是已上市的减重效果最好的药物，在临床试验中可帮助肥胖者显著减重 20% 以上。这种减重幅度表明，替尔泊肽可能对重度肥胖（BMI > 40 kg/m2）患者特别有益，在重度肥胖者中，有一部分是属于基因突变导致的遗传性肥胖，之前的临床试验并没有区分此类患者，因此，尚不清楚替尔泊肽对遗传性肥胖患者是否同样有效。

2025 年 8 月 26 日，礼来公司联合剑桥大学附属阿登布鲁克医院的研究人员，在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上发表了题为：Tirzepatide leads to weight reduction in people with obesity due to MC4R deficiency的研究论文。

该研究表明，替尔泊肽（Tirzepatide）能够帮助 MC4R 缺陷的遗传性肥胖者有效减轻体重，其效果与非遗传性肥胖者的效果相当。因此，替尔泊肽可能是治疗最常见的遗传性肥胖症MC4R 缺乏症的有效选择。

靶向胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体和/或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体的新一代减肥药物正在改变肥胖症及其并发症患者的临床治疗。

在临床试验中，礼来公司开发的 GLP-1/GIP 双重激动剂替尔泊肽（Tirzepatide）能够让肥胖患者（无论他是否同时患有 2 型糖尿病）的体重显著减轻（约 20%）。是目前已上市的减重效果最好的药物。这种减重幅度表明，替尔泊肽可能对重度肥胖（BMI > 40 kg/m2）患者特别有益，这类患者心血管疾病的并发症负担最重，死亡率也最高。

黑皮质素-4 受体（MC4R）在下丘脑、脑干及其他脑区均有表达，在饥饿感、饱腹感和食物偏好的调节中发挥着关键作用。MC4R 的功能缺陷导致的 MC4R 缺乏症，是最常见的遗传性肥胖症，患者表现出食欲亢进、在生命最初 5 年开始体重增加、胰岛素水平不成比例地升高以及儿童期线性生长加速，MC4R 缺乏症的成年人通常有严重肥胖症。

然而，MC4R 缺陷导致的肥胖症难以治疗。对于 MC4R 缺陷的儿童，严格的饮食和身体活动干预措施效果不佳，且这一群体的体重减轻更难维持。此外，MC4R 激动剂在临床试验未能显示出疗效。因此，目前尚无针对 MC4R 缺陷导致的肥胖症的获批治疗方法。

在这项研究中，为了探究替尔泊肽对 MC4R 缺陷患者的疗效，研究团队对此前已经完成的一项替尔泊肽治疗肥胖症的随机对照 3 期临床试验 SURMOUNT-1 的遗传数据进行了进一步分析。

在这项试验中，研究团队获得了 2291 名（90%）参与者的质量合格的 DNA 样本，测序分析显示，其中有 32 人（1.4%）携带了致病 MC4R 突变。研究团队比较了这 32 名 MC4R 突变携带者和 2259 名非携带者在替尔泊肽治疗 72 周时的体重减轻轨迹。

分析结果显示，在基线时，MC4R 突变携带者的体重指数（BMI）高于非携带者（40 kg/m2vs 38 kg/m2）。72 周内的减重轨迹在两组中相当：MC4R 突变携带者减重 18.3%，而非携带者减重 19.9%。且治疗对 MC4R 突变携带者和非携带者的代谢参数的影响没有差异。研究团队得出结论，替尔泊肽是治疗最常见的遗传性肥胖——MC4R 缺乏症的有效疗法。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03913-2