Nature | EB病毒诱导B细胞归巢至中枢神经系统并吸引炎性T细胞

撰文 | 林无隅

多发性硬化症（MS）是中枢神经系统中最常见的慢性神经炎症性脱髓鞘疾病【1】，其发生与遗传和环境因素共同作用。HLA-DRB1*15:01（HLA-DR2b）是与MS最显著相关的遗传风险基因，而EB病毒（EBV）感染长期被怀疑与MS的发生和进展密切相关【2】。流行病学研究表明，EBV感染可使MS的发病风险增加32倍，但其触发疾病的机制仍不明确。B细胞在MS中的重要性日益受到关注，尤其是非典型B细胞（ABCs）在多种自身免疫疾病中被发现与EBV感染相关【3】。然而，目前尚不清楚B细胞，尤其是EBV感染后特定亚群的B细胞，是如何参与并驱动MS病程发展的。

近日，瑞士 苏黎世大学的实验免疫学研究所Christian Münz团队在Nature杂志上发表了 文章EBV induces CNS homing of B cells attractinginflammatory T cells。研究人员 利用携带多发性硬化症主要遗传风险因素的人源化小鼠模型，研究EBV感染对免疫细胞的影响，发现EBV会扩增具有T-bet+CXCR3+表型的B细胞，并促使它们归巢至CNS，从而吸引TH1、TH17及效应记忆CD8+ T细胞共同迁入脑部。通过B细胞去除或CXCR3阻断可显著减少CNS淋巴细胞浸润。该研究揭示了EBV感染触发MS发病的关键免疫机制，为MS的早期干预和靶向治疗提供了新思路。

研究人员 针对多发性硬化症（MS）发病机制中的关键问题展开：流行病学证据显示EBV感染是MS的主要环境危险因素，作者在携带HLA-DR2b等MS主要遗传风险因素的人源化小鼠中建立EBV感染模型，利用免疫细胞分型和组织学分析追踪病毒感染后的免疫细胞变化。结果发现，EBV可扩增T-bet+CXCR3+ B细胞，并驱动这些B细胞进入中枢神经系统。

进一步分析显示，这些进入CNS的B细胞可独立定植于脑膜下区域，并主动吸引CD8+效应记忆T细胞、CD4+ TH1细胞以及CD4+ TH17细胞进入脑组织，形成炎症性浸润。研究还观察到，B细胞及T细胞在CNS内的分布与血清神经丝轻链（NfL）水平升高相关，提示存在神经损伤。相比对照组，EBV感染组在脑和脾脏中均表现出更高水平的活化T细胞及效应记忆T细胞比例。

机制验证实验表明，通过利妥昔单抗清除B细胞或阻断CXCR3信号通路，可以显著减少淋巴细胞对CNS的浸润。该结果提示，EBV诱导的特定B细胞亚群是炎症性T细胞进入CNS的重要“引路者”。

简而言之， 作者利用携带HLA-DR2b基因的人源化小鼠建立EBV感染模型，结合免疫细胞分型、组织学成像及B细胞去除和CXCR3阻断等功能实验，追踪病毒感染后的免疫反应。研究解决了EBV如何通过特定B细胞亚群诱导炎症性T细胞进入中枢神经系统、进而触发多发性硬化症发病的机制问题。 该研 究不仅揭示了EBV与MS发病之间的直接免疫学联系，还为MS的早期干预和靶向治疗提供了新的潜在策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09378-0

制版人： 十一

参考文献

1. Filippi, M. et al. Multiple sclerosis.Nat. Rev. Dis. Primers4, 43 (2018).

2. Oksenberg, J. R., Baranzini, S. E., Sawcer, S. & Hauser, S. L. The genetics of multiple sclerosis: SNPs to pathways to pathogenesis.Nat. Rev. Genet.9, 516–526 (2008).

3. Lanz, T. V. et al. Clonally expanded B cells in multiple sclerosis bind EBV EBNA1 and GlialCAM.Nature603, 321–327 (2022).

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