Nat Cancer | 李建明/高天明合作揭示外侧隔核-肠多突触神经环路在结直肠癌进展中的重要作用

癌症神经科学主要研究大脑与肿瘤之间的双向相互作用，这是癌症生物学中至关重要却尚未被充分认识的领域【1】。长期的临床观察和流行病学调查表明，心理社会压力对肿瘤的发生、发展及治疗反应存在显著影响【2】。外侧隔核（lateral septum，LS）是参与情绪、情感和动机调节的脑区，尤其在奖赏、焦虑、恐惧和抑郁等过程中发挥关键作用【3】。最新研究发现，激活LS内特定的GABA能神经元（释放抑制性神经递质GABA）或从下边缘皮层投射至LS的谷氨酸能神经元（释放兴奋性神经递质谷氨酸），均可诱发焦虑样行为【4,5】。然而，LS在肿瘤进展的作用，特别是针对外周肿瘤的作用，仍缺乏深入研究。

2025年8月21日南昌大学第一附属医院李建明与南方医科大学粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心高天明教授课题组合作在Nature Cancer上发表了题为Colorectal cancer cells hijack a brain-gut polysynaptic circuit from the lateral septum to enteric neurons to sustain tumor growth的文章，发现LS可通过应激激活的隔核-肠神经（连接LS与肠道神经系统）多突触神经回路，促进结直肠癌（colorectal cancer, CRC）的肿瘤生长。

本研究前期临床观察发现，CRC肿瘤内胆碱能神经纤维密度升高与患者总生存期显著缩短密切相关。为了进一步探究这些肿瘤中浸润神经纤维的起源及其与中枢神经系统的潜在联系，研究者使用多种CRC小鼠模型、转基因小鼠及病毒示踪技术，发现LSGABA神经元通过涉及多个脑区的多突触回路连接肠胆碱能神经元，而后者可向肿瘤微环境中发出神经纤维。进一步研究发现，激活LSGABA神经元可促进肿瘤生长，而抑制其活性则能阻遏CRC肿瘤进展。此外，LSGABA神经元通过抑制外侧下丘脑GABA能神经元（LHGABA神经元）来增强结肠运动并加速肿瘤生长。从机制上解析，该神经环路可增强肠胆碱能神经元中GABA释放，导致肿瘤细胞中含ε亚基的A型GABA（GABAA）受体被激活，同时上调Tspan1的表达，二者共同促进CRC小鼠模型的肿瘤生长。更有趣的是，慢性束缚应激（通过限制小鼠活动实现）可激活隔核-肠神经回路进而促进CRC肿瘤生长。最重要的发现是，隔区呈现较高神经元活性的CRC患者其肿瘤体积显著更大，这表明隔区神经元活性与肿瘤进展之间存在正相关性。

本研究揭示了LS-肠这一多突触神经环路在肿瘤进展中的重要作用，并提出了一种不同于神经-内分泌-免疫轴的长程神经直接调控机制。该研究首次建立了隔区神经活动与外周肿瘤进展之间的关联，提示了环境因素诱导的隔核过度活跃可能促进肿瘤进展。

这一研究主要在南方医科大学粤港澳大湾区脑科学与类脑研究中心高天明实验室完成。李建明教授课题组的李影、余昊、尹凯文及高天明教授课题组的李子明、金驶洋为该研究的共同第一作者。李建明教授和高天明教授为本文的通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-025-01033-x

制版人： 十一

参考文献

1. Monje, M., et al. Roadmap for the Emerging Field of Cancer Neuroscience.Cell.181, 219-222 (2020).

2. Cui B, et al. Cancer and stress: NextGen strategies.Brain Behav Immun.93, 368-383 (2021).

3. Wirtshafter, H.S. & Wilson, M.A. Lateral septum as a nexus for mood, motivation, and movement.Neurosci Biobehav Rev. 126, 544-559 (2021).

4. Anthony, T.E., et al. Control of stress-induced persistent anxiety by an extra-amygdala septohypothalamic circuit.Cell.156, 522-536 (2014).

5. Chen, Y.H., et al. Distinct projections from the infralimbic cortex exert opposing effects in modulating anxiety and fear.J Clin Invest.131, e145692 (2021).

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