2025 CSCO国际对话 | Frank A. Sinicrope教授&李进教授：ATOMIC研究驱动结直肠癌治疗策略迭代升级

前言

2025年9月10日-14日，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于山东济南隆重举办。大会聚焦“规范诊疗，创新引领”的主题，为全国肿瘤临床学者构建了高水平的学术交流平台。会议期间，来自肿瘤领域的顶尖专家和学者们分享了一系列肿瘤临床诊疗的前沿进展和实践方向，为提升肿瘤临床诊疗规范化水平提供了坚实的学术支撑。值此盛事之际，医脉通特邀梅奥诊所Frank A. Sinicrope教授和中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授共同参与《2025 CSCO结直肠癌中外对话》栏目录制，分享结直肠癌围手术期治疗进展和宝贵的临床实践经验，为我国结直肠癌临床实践带来更多高瞻远瞩的新见解。

医脉通：在ATOMIC研究中，试验组采用“6个月mFOLFOX6+阿替利珠单抗诱导，接续6个月阿替利珠单抗单药维持”的方案1，请问Frank教授，您在最初设计时，是基于哪些理论依据、临床证据或既往研究经验，确定这样的治疗时长分配与联合用药模式？

Frank A. Sinicrope教授

梅奥诊所

在ATOMIC研究初始设计阶段，6个月FOLFOX方案仍是Ⅲ期结肠癌辅助化疗的标准治疗策略。随着IDEA协作组发布其研究结果，风险分层策略逐渐成为确定个体化化疗时长的关键依据。我们的研究团队曾考量根据该证据对试验方案进行调整，然而鉴于当时试验入组已进入后期阶段，方案修订已无法实现临床实施。

值得注意的是，错配修复缺陷（dMMR）型结直肠癌患者通常呈现较好的总体生存预后2，其预后显著恶化多见于合并N2期疾病（即区域淋巴结转移数≥4个）的患者。此外，近期我们获得的循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测数据显示，dMMR患者中ctDNA阳性者的预后较差3。因此，在dMMR亚群中仍存在部分患者需要接受完整的6个月辅助化疗周期，以获得临床获益。

如果在现阶段重新设计该试验，我们将充分参考IDEA研究的风险分层模型，根据患者个体化风险评估结果动态调整化疗时长。阿替利珠单抗的疗程设定主要是基于黑色素瘤领域的一项随机、双盲、Ⅲ期临床试验，该研究证实为期1年的免疫检查点抑制剂治疗可显著延长患者的总生存期4。因此，我们选择1年作为标准治疗周期，该时长在保证疗效的同时亦兼顾了治疗安全性。若当时采用6个月的疗程，根据同期其他实体瘤领域已发表的临床证据，其疗效很可能无法达到预设的临床终点要求。

医脉通：结合中国结直肠癌诊疗的临床实践，请问李进教授，您认为该方案用于中国患者的应用前景如何，以及方案落地过程中可能会面临哪些具体挑战？

李进教授

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院

ATOMIC临床研究首次将新辅助化疗领域未探索的维度纳入考量范畴。该研究创新性地设计了一种联合治疗方案1，这一设计突破了既往Ⅲ期胃癌或结直肠癌患者新辅助化疗的传统模式。

该研究的核心价值在于，通过联合阿替利珠单抗的免疫治疗策略，显著降低了术后复发风险并延长了无复发生存期（RFS）1，为Ⅲ期结直肠癌患者术后治疗策略的优化提供了关键性循证依据。结合中国结直肠癌临床实践及《CSCO结直肠癌诊疗指南》，当前面临的核心临床问题是：针对Ⅲ期dMMR型结直肠癌患者术后，应如何制定化疗方案或综合治疗策略？是延续传统FOLFOX单药化疗，抑或采用FOLFOX联合阿替利珠单抗免疫治疗并序贯阿替利珠单抗单药维持的联合方案？

尽管ATOMIC研究仍需更多成熟数据验证，但值得注意的是，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南已率先将阿替利珠单抗纳入Ⅱ期及Ⅲ期结直肠癌患者的辅助治疗推荐方案5，这体现了免疫治疗在结直肠癌辅助治疗领域的临床应用前景。本研究不仅为dMMR亚型患者的个体化治疗提供了新的研究方向，更提示在精准医学时代，需结合患者分子分型（如dMMR状态）、临床分期及循证医学证据，动态制定个体化辅助治疗方案，以达到获益与安全性的双重平衡。

医脉通：ATOMIC研究设计之初，免疫新辅助治疗尚未成熟，如今免疫新辅助治疗发展迅速。请问Frank教授，您如何评价免疫新辅助治疗在结肠癌治疗中的价值？它对后续辅助治疗的方案选择、疗效预期等方面，会产生哪些影响？

Frank A. Sinicrope教授

梅奥诊所

NCCN专家组将ATOMIC研究结果拓展应用于Ⅱ期结肠癌患者的核心逻辑，在于T4b Ⅱ期患者的预后特征与高危Ⅲ期患者存在相似性，二者均表现为侵袭性强、复发风险高及生存结局差的临床特征。基于这一循证医学证据，NCCN指南推荐将化疗联合免疫疗法（如FOLFOX方案联合阿替利珠单抗）的获益范围延伸至高危Ⅱ期结肠癌亚群5，此调整具备充分的生物学合理性及临床可行性。然而，该治疗策略并非适用于全体Ⅱ期患者。低危Ⅱ期患者因预后结局良好，通常无需接受强化辅助治疗；而T4b期作为Ⅱ期中预后不良的特定亚组，其病理学特征决定了该亚群对免疫治疗具有潜在获益。

POLE基因突变亚群因肿瘤高突变负荷特性，对免疫检查点抑制剂的治疗应答优于其他分子亚型，故该人群在辅助治疗阶段接受免疫治疗可获得明确的临床获益。尽管目前对于POLE人群是否需同步联合化疗仍需更多数据验证，但基于现有证据，免疫治疗单药或联合方案在该人群中的应用已展现出明确的治疗价值。

医脉通：NCCN指南基于ATOMIC研究，将辅助免疫治疗人群扩展至ⅡC期-ⅢC期，覆盖范围较广。请Frank教授谈谈，从临床实际需求出发，您认为哪些人群适合辅助免疫治疗，哪些人群更适合优先选择免疫新辅助治疗？划分上述人群的核心依据是什么？

Frank A. Sinicrope教授

梅奥诊所

目前已公布的新辅助免疫治疗临床数据非常引人注目。研究表明，采用短程免疫联合方案，可实现较高的病理完全缓解率（pCR）。以NICHE-2研究为例，其报告的pCR率高达68%6，这一数据为新辅助免疫治疗在结直肠癌领域的应用提供了强有力的循证支持。

当前新辅助免疫治疗的循证依据多源于单臂Ⅱ期临床试验，其入组人群经过严格筛选，以肿瘤体积较大、局部进展期患者为主，且随访周期相对较短，导致临床事件累积量不足，难以充分评估远期疗效与安全性。目前，NICHE系列研究的长周期随访数据仍在持续更新中，但现有证据已明确提示新辅助免疫治疗在肿瘤降期、提高R0切除率方面的显著优势，尤其在局部晚期或边界可切除患者中，其缩瘤效应可为手术根治创造有利条件。

因此，新辅助免疫治疗作为结直肠癌综合治疗策略的重要组成部分，在精准筛选适应人群、优化治疗时序方面展现出明确的临床价值。未来需通过多中心Ⅲ期RCT验证其远期疗效，并探索生物标志物驱动的个体化治疗策略，为更多结直肠癌患者的生命保驾护航。

医脉通：中国结直肠癌患者在发病年龄、基因谱等基线特征上，与欧美人群存在差异。在临床实践中，请李进教授分享一下，您制定免疫联合治疗决策时，会基于患者哪些特征进行考量和调整方案？

李进教授

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院

作为程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂，阿替利珠单抗与程序性死亡受体1（PD-1）单抗类药物共享免疫调节通路，其疗效在晚期dMMR型结直肠癌患者中已得到验证。基于此，将免疫治疗策略拓展至辅助治疗阶段是肿瘤学领域的前瞻性探索方向。

在制定免疫联合治疗策略时，首先需明确患者分子分型特征，包括dMMR状态、肿瘤突变负荷（TMB≥40-50mut/Mb）、联合阳性评分（CPS）极值、POLE/POLD1基因突变等生物标志物阳性群体，此类患者更可能从免疫治疗中获益；其次需结合肿瘤分期特征，对于Ⅲ期患者，基于其高复发风险特性，免疫联合方案的临床价值更为凸显；最终决策需综合循证医学证据强度、患者个体状况（如体能状态、合并症等）进行个体化权衡。

医脉通：基于ATOMIC研究目前的成果，请两位教授分享一下，您认为未来MSI-H/dMMR肠癌患者的治疗，应该从哪些方面进一步探索？

Frank A. Sinicrope教授

梅奥诊所

ATOMIC研究方案在临床实践中展现出显著疗效，其核心价值在于可使患者复发风险及死亡风险降低50%1。然而，为进一步优化该方案的临床获益，需系统阐明化疗在整体治疗体系中的具体作用机制及潜在获益空间，并探索如何在有限的治疗周期内实现高效治疗目标的路径。

未来在辅助治疗阶段探索联合免疫治疗方案具有重要临床价值，尽管既往因担忧联合方案的毒性反应而较少在辅助治疗阶段应用该策略，但通过优化给药剂量设计，如采用低剂量联合免疫治疗方案，或可有效平衡疗效与安全性，从而为联合免疫治疗策略开辟新的临床路径。这种剂量优化策略不仅能降低毒副作用风险，还能在确保疗效的同时实现治疗周期的合理化，最终提升患者的治疗依从性与生活质量。

李进教授

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院

ATOMIC研究成功确立了dMMR型结直肠癌患者辅助治疗的标准循证路径，为该分子亚型人群的临床决策提供了关键性指导依据。针对pMMR人群，可考虑构建伊匹木单抗与小分子抗血管生成靶向药物的联合治疗策略。此外，治疗策略的拓展不应局限于传统免疫检查点抑制剂，应积极纳入新兴靶点药物等，通过多靶点联合策略实现疗效提升与毒性降低的双重优化。探索多维度的联合治疗，不仅能扩大免疫治疗的获益人群，更可通过精准分子分型指导下的个体化治疗方案，在提升患者生存获益的同时，改善生活质量并降低治疗相关毒性反应。未来需通过严谨的临床试验设计，系统验证上述联合策略在结直肠癌综合治疗中的临床价值，实现从晚期到早期辅助治疗阶段的策略革新。

小结

ATOMIC研究揭示，相较于传统mFOLFOX6单药化疗方案，阿替利珠单抗联合mFOLFOX6的辅助治疗方案在Ⅲ期dMMR型结肠癌患者中展现出显著的生存获益，其安全性特征与既往临床研究一致，整体安全性可管理。基于此，NCCN指南已将该方案纳入辅助治疗的推荐。未来需持续推进联合治疗剂量的优化、多靶点治疗策略的拓展，以及新辅助免疫治疗远期疗效验证，构建辅助治疗的全周期精准治疗体系，以实现疗效与安全性的双重突破，引领结直肠癌个体化治疗迈向更高维度的临床实践革新。

专家简介

Frank A. Sinicrope 教授

梅奥诊所

• 医学博士

• 美国国立癌症研究所结肠癌特别工作组成员

• 梅奥基金会、梅奥诊所基金会临床研究者

• 肿瘤学临床试验联盟转化研究执行委员会成员

• 研究重点涵盖结直肠癌相关的广泛领域，包括早期生物标记物检测、复发预测及患者治疗反应等；研究范围涉及从探索治疗耐药机制的实验室研究，到包含免疫治疗试验在内的临床试验。

李进 教授

中国药科大学附属上海高博肿瘤医院

• 同济大学附属东方医院主任、终身教授

• 中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长

• 亚洲肿瘤联盟（FACO）主席

• 希思科基金会理事长

• 中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员

• 国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长

• 中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会主任委员

• 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会前任主任委员

• Cancer Science副主编

参考文献：

1. Frank Sinicrope, et al. Randomized trial of standard chemotherapy alone or combined with atezolizumab as adjuvant therapy for patients with stage III deficient DNA mismatch repair (dMMR) colon cancer (Alliance A021502; ATOMIC). 2025 ASCO LBA1.

2. 程璞, 郑朝旭. 伴有错配修复缺陷的病理Ⅱ期结直肠癌临床病理特征分析及生存分析[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2024, 13(03): 236-241.

3. Kasi PM, et al .BESPOKE study protocol: a multicentre, prospective observational study to evaluate the impact of circulating tumour DNA guided therapy on patients with colorectal cancer. BMJ Open. 2021 Sep 24;11(9):e047831.

4. Eggermont AM, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015 May;16(5):522-30.

5. NCCN Guidelines Version 4.2025 Colon Cancer.

6. Chalabi M, et al. Neoadjuvant immune checkpoint inhibition in locally advanced MMR-deficient colon cancer: the NICHE-2 study. ESMO Congress 2022, LBA7.

编辑：Selina

审校：Robert

排版：Sophia

执行：KIKI

本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。