MUC17，一个神奇的靶点！

引言：黏蛋白（Mucin，缩写 MUC）是一类由上皮细胞表达分泌的高分子糖蛋白，是黏液的主要成分，也是人体黏膜屏障（消化道、呼吸道、泌尿生殖道等）的“前线战士”。

它们既能作为物理屏障阻挡病原体入侵，又参与到细胞信号转导，影响机体炎症和肿瘤的进展。

已发现的黏蛋白家族成员有20余种，按定位和功能可分两类：

分泌型黏蛋白，如MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6等，这类黏蛋白形成“凝胶状”黏液层，可捕获灰尘、细菌和病毒，润滑并保护上皮表面。

膜结合型黏蛋白，如MUC1、MUC4、MUC13、MUC16、MUC17、MUC20等，这类黏蛋白嵌在细胞膜上，通过其长且富糖的胞外结构形成防护层，同时参与细胞信号通路、细胞黏附和免疫调控等生物学功能。

本文主要聊一聊“黏蛋白家族”中可以成为药物靶点的一员——MUC17，及其在疾病及药物设计中的作用。

MUC17：肠道屏障“加固者”

MUC17是一种膜结合型黏蛋白，主要表达在小肠和结肠的上皮细胞，参与构建肠道黏液屏障，帮助抵御细菌黏附和炎症损伤。

MUC17 的“富糖刷状”胞外结构域可加厚黏液层、减少病原与上皮的直接接触机会。

在炎症因子（如TNF-α）长期刺激下，细胞MUC17表达增加，帮助抵抗病原体附着，属于一种“防御性上调”。

MUC17的糖蛋白包含多个结构，包括：

指导蛋白进入分泌/膜系统的信号肽；串联重复（TR）富糖区，形成长而硬的“毛刷”样结构，是主要保护屏障；EGF样结构域（2个），类似生长因子受体的结构，参与信号调控（具体作用仍在研究）；SEA结构域，有助于蛋白质的稳定与加工；跨膜段+胞质尾，把 MUC17固定在细胞膜上，胞质尾含多处可被磷酸化的位点，能接入细胞内信号网络。

MUC17作为一种膜蛋白，同时还参与上皮细胞的信号转导。

MUC17的EGF样结构域可与肌球蛋白重链9（MYH9）互作，进而影响Rho/ROCK 通路，抑制炎症相关的NF-κB活化，有“抗炎缓冲”作用。

MUC17的C端能与支架蛋白PDZK1结合，帮助其稳定定位于肠细胞顶端膜，维持屏障功能 。

在结肠癌中，MUC17可能与HER2互作，牵动Wnt信号并影响上皮-间质转化（EMT），与肿瘤侵袭有关。

某些来自初乳的肽段（含TFLK基序）可上调MUC17表达，提示有望通过营养或生物活性肽增强肠道屏障。

MUC17临床疾病相关性

在约一半的胃癌中，MUC17表达升高；

而在结直肠癌，有些患者的 MUC17 呈现“点状染色丢失”或整体降低，这与肿瘤侵袭性增强、预后变差相关。

在胰腺癌组织中，MUC17常见过表达，有研究提示其与患者预后相关。

这些差异说明MUC17在不同组织、不同肿瘤类型中可能扮演不同角色，既可能“抑瘤”，也可能是肿瘤的“适应性改变”或潜在标志物。

但是无论如何，作为肿瘤相关的标志物或者是靶点，MUC17靶点已经被开发成药物。

在胰腺癌中MUC17相对正常组织表达过量，可能与预后相关，正在被探索为潜在生物标志物；在胃癌与胃食管连接部癌（G/GEJ），MUC17 在肿瘤细胞膜上过表达，被视为肿瘤相关抗原（TAA）。

有意思的是大部分药物是开发的TCE的形式，这其中进展最快的是安进和百济的BiTE，CD3 X MUC17。