乔治·丘奇最新论文：在培养皿中从iPSC干细胞直接启动减数分裂，为解决不孕不育带来新希望

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

所有通过有性生殖繁衍的物种都依赖减数分裂从二倍体生殖细胞中产生单倍体配子，例如，人类通过减数分裂产生卵子和精子，二者结合为受精卵，进而发育成新个体。

迄今为止，关于减数分裂的最详尽研究主要在非人类生物中进行，这既是因为缺乏可靠的人类减数分裂体外模型，也因获取人类减数分裂细胞存在技术障碍和伦理限制。若能在体外培养的人类细胞中建立诱导减数分裂的方法，将极大推动对这一关键生殖过程的研究。此外，全世界约有六分之一的人不孕不育，而减数分裂失败是其中的主要原因，因此，这也将为广大不孕不育患者提供具有变革意义的治疗方法。

2025 年 8 月 15 日，哈佛大学乔治·丘奇（George Church）团队在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Initiation of meiosis from human iPSCs under defined conditions through identification of regulatory factors 的研究论文。

该研究建立了一种从男性或女性的人类诱导多能干细胞（iPSC）中直接启动减数分裂的方法——DNMT1 抑制 + 类视黄酸信号激活 + 调控因子过表达，在培养皿中跳过原始生殖细胞（PGC）阶段，在15 天内快速激活减数分裂。这项新研究不仅为不孕不育研究打开了新大门，还让我们首次在显微镜下实时观测自身生殖细胞的诞生过程。

该论文的通讯作者、著名遗传学家George Church教授表示，健康的卵子和精子是通过极其复杂且容易出错的减数分裂过程的产物。而这项研究在培养皿中复制了减数分裂的一个典型特征，这是一项突破。目前我们已具备极大的优势，能够找到引导细胞完成减数分裂剩余步骤的方法，这将为模拟减数分离过程中的多种缺陷提供基础，并为那些自身无法有效完成这一过程的人创造健康的生殖细胞。

为什么减数分裂如此重要？

减数分裂是卵子和精子形成的必经之路，在体内，卵子和精子的前体细胞（卵原细胞、精母细胞）会先经过原始生殖细胞（PGC）阶段，然后进入减数分裂。减数分裂过程的核心任务是将细胞中染色体数量减半，从而确保精卵结合后的受精卵的染色体数量正常。

在现实世界中，约有 15% 的夫妇受不孕不育症的困扰，其中，减数分裂失败是主要原因之一。然而，人类的减数分裂机制长期依赖仍是“黑匣子”——伦理限制了获取活体生殖细胞，而动物模型与人类存在差异。

解锁减数分裂

研究团队筛选了近百种基因，最终发现三重调控组合可高效启动减数分裂：

1、表观遗传重置器：DNMT1 抑制剂（GSK3484862）快速擦除抑制基因表达的 DNA 甲基化，清除基因组“分子枷锁”，提高细胞进入减数分裂的效率。

2、信号激活剂：视黄酸（AM580）模拟体内生殖腺信号；

3、基因开关：已知能够稳定线粒体的 BCL2 基因是在减数分裂诱导过程中防止程序性细胞死亡所必需的。该研究进一步筛选到三个激活减数分裂的调控基因——BOLL、MEIOC 和 HOXB5。

结果显示，DNMT1 抑制剂+视黄酸信号激活+过表达调控因子（过表达 BCL2 及 BOLL/MEIOC/HOXB5 中的任何一个），能够在 15 天内迅速激活减数分裂。

在优化方案下——34°C 培养 + 15 天诱导，单细胞测序结果证实：22% 的细胞表达减数分裂核心基因（SYCP3/REC8 等），转录组与人类胎儿生殖细胞高度匹配；显微见证关键阶段：染色体轴形成（HORMAD1 标记）、联会复合体组装（SYCP3/SYCE1共定位）、重组启动（DMC1 焦点）——研究团队首次在人类活细胞中捕获到了减数分裂动态。

意外发现：低温环境是“隐藏加速器”

研究团队意外发现，34℃ 的体外培养温度，显著提高了细胞进入减数分裂的效率，研究团队认为，男性睾丸温度低于体温，因此在适当的低温培养下效率更高，而女性的细胞同样受益，这表明温度可能是减数分裂中跨性别保守的调控因素。

传统方法需要 120 天时间经过原始生殖细胞（PGC）阶段，而新技术只需 15 天直达减数分裂，跳过原始生殖细胞这一中间态。

应用前景：改写生殖医学的未来

该研究建立了一种直接从男性或女性的诱导多能干细胞（iPSC）启动减数分裂的方法。通过抑制 DNA 甲基转移酶-1（DNMT1）、激活视黄酸信号转导以及过表达调控因子（抗凋亡的 BCL2 以及促进减数分裂的 BOLL/MEIOC/HOXB5 中的任何一个），可在 15 天内迅速激活减数分裂。具体来说，这些 iPSC 细胞在大约 12 天内高效地完成了减数分裂的前两个阶段——细线期和偶线期，到第 15 天时，少数细胞进入了第三个阶段——粗线期，但没有再继续推进。研究团队目前正在进行实验优化，以使这些细胞能够顺利完成整个减数分裂过程。

减数分裂的各个阶段及其随时间的推进过程

研究团队表示，使用人类细胞在体外诱导减数分裂的能力，将为生殖医学带来新的机遇。例如用于筛选男性避孕药，以及使用研究那些可能导致人类不孕不育的基因突变。未来还可能用于在体外生成人类生殖细胞，其与卵巢类器官、人造子宫等技术的结合，有望帮助许多不育不育患者创造生育希望。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu0384