肿瘤恶化新机制揭秘！中山大学联合圣约翰大学发现耐药关键靶点

【导读】晚期肾细胞癌（RCC）主要依赖靶向治疗和免疫治疗，但这些疗法常常因疗效不佳和耐药性而受到限制。

近日，中山大学/圣约翰大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Branched-Chain α Keto-Acid Dehydrogenase Kinase-Mediated AKT Phosphorylation Promotes RCC Tumorigenesis and Drug Resistance”，本研究揭示了一种新的机制，即 BCKDK 介导的 AKT 磷酸化驱动肾细胞癌（RCC）的肿瘤发生和耐药性。机制研究显示，BCKDK 直接结合并调节 AKT 的磷酸化。BCKDK 介导的 AKT 磷酸化减少泛素介导的 AKT 蛋白降解，并通过激活 AKT/mTOR 信号通路促进肿瘤发生。RNA 测序表明 BCKDK 参与药物代谢网络和凋亡信号通路。BCKDK/AKT/ABCB1 轴介导多柔比星耐药性。靶向 BCKDK/AKT 抑制肾细胞癌患者来源的类器官（PDOs）的生长，增强多柔比星诱导的肾细胞癌细胞凋亡，并抑制体内肿瘤生长。这些发现确定了 BCKDK 之前未被识别的磷酸化底物，并突出了 BCKDK/AKT 信号轴在肾细胞癌进展中的关键作用，为治疗干预提供了有前景的靶点。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411081

背景知识

01

肾癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤之一，据估计 2024 年将新增 81610 例病例，死亡 14390 例。从组织学上看，肾细胞癌（RCC）约占所有肾癌病例的 90%。大多数肾细胞癌对放疗和化疗均具有耐药性，导致晚期患者的预后不佳。肾细胞癌化疗失败的主要原因是多药耐药（MDR），尤其是对长春碱、阿霉素（DOX）和其他化疗药物的耐药性。提高肾细胞癌对化疗的敏感性对于改善治疗效果和患者生存至关重要。因此，了解肾细胞癌发病的分子机制并寻找新的治疗策略仍是当务之急。

靶向 BCKDK 可促进阿霉素介导的细胞凋亡并抑制肾细胞癌的肿瘤发生

02

RNA 测序分析表明，BCKDK 缺乏与多个转录因子的失调有关。Annexin V-FITC/PI 双染色表明，BCKDK 抑制或敲低可诱导肾细胞癌细胞凋亡。单独使用 MK-2206 能适度诱导肾细胞癌细胞凋亡，而 MK-2206 与 BT2 联合使用则显著增强肾细胞癌细胞凋亡。研究表明 BCKDK 在肾细胞癌细胞凋亡的早期阶段发挥着关键作用。

在内在凋亡途径中，BCL-2 家族的促凋亡蛋白整合到线粒体外膜并寡聚化形成孔道，从而使得线粒体膜间隙中的促凋亡因子得以释放到细胞质中。因此，从药物处理过的肾细胞癌细胞中分离出细胞质和线粒体组分，发现 DOX/BT2 联合用药组中细胞色素 c 的释放量最高。这些结果表明 BCKDK 参与了线粒体介导的途径。

在小鼠皮下肿瘤移植实验中进一步证实，BT2 与 DOX 联合使用可使体内肿瘤抑制效果达到最大。对移植肿瘤进行免疫组化分析发现，BCKDK 缺陷型肿瘤中 BCKDK、p-AKT、p-mTOR 和 caspase-3 的表达显著下调，这表明靶向 BCKDK 可增强阿霉素介导的细胞凋亡并抑制肾细胞癌的肿瘤发生。

这些发现共同表明 BCKDK 激活在肾细胞癌（RCC）肿瘤进展中起着关键作用。那么，BCKDK 激活的机制是什么？之前的研究发现，在结直肠癌（CRC）中，Src 可激活 BCKDK，促进肿瘤恶性发展。然而，在肾细胞癌细胞中，Src 的敲低和抑制并不影响 BCKDK 的活性。这表明在肾细胞癌中介导 BCKDK 激活的上游因素仍需进一步研究。

BCKDK 通过 AKT 相关信号通路促进肾细胞癌进展的示意图

综上，本研究揭示了 BCKDK 直接与 AKT 蛋白的 Ser473 和 Thr308 位点结合并对其进行调节，从而激活下游的 AKT/mTOR 和 AKT/ABCB1 信号通路，促进肾细胞癌细胞的肿瘤发生、细胞凋亡和耐药性。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411081

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue

热门推荐活动 点击免费报名

点击对应文字 查看详情