上海
【导读】肺腺癌（LUAD）的发展涉及癌基因和肿瘤抑制基因的改变，共同塑造了肿瘤发生的景观。然而，这一景观内的精确相互作用仍知之甚少。
8月8日，浙江大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“SPAT inhibits LUAD metastasis by targeting SF1-mediated splicing”，本研究中，研究人员对一种新型长链非编码 RNA（lncRNA）SPAT进行了功能表征。SPAT 在肺腺癌（LUAD）中表达下调，其表达水平与良好预后呈正相关。体外和体内实验表明，SPAT 能够抑制 LUAD 细胞的迁移。本研究结果表明，SPAT 通过调节可变剪接在 LUAD 中发挥肿瘤抑制作用，并凸显了其作为治疗 LUAD 转移的潜在靶点。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07924-2#Sec11
背景知识
01
肺癌仍是全球癌症相关发病率和死亡率的首要原因，据世界卫生组织（WHO）报告，仅 2022 年就有约 2480308 例新发病例和 1817131 例死亡病例。在肺癌的组织学亚型中，肺腺癌（LUAD）最为常见，约占所有肺癌病例的 40%。尽管在靶向治疗、免疫治疗以及传统治疗方面取得了进展，但要实现肺腺癌令人满意的 5 年生存率仍是一项艰巨的挑战。这凸显了进一步探索肺腺癌发病的分子机制以及识别新的诊断和治疗生物标志物的迫切需求。
KITLG 可变剪接的调节控制着肺腺癌细胞的迁移
02
鉴于 SPAT 通过 SF1 参与 KITLG 的可变剪接，研究人员研究了 KITLG 剪接的调节是否会影响肺腺癌细胞的转移潜能。为了诱导 KITLG 的第 6 外显子跳跃，研究人员设计了靶向第 6 外显子分支点位点和 3' 剪接位点的 CRISPR sgRNA。这些 sgRNA 有效地诱导了第 6 外显子的跳跃。表达这些 sgRNA 的 A549 细胞在迁移和划痕实验中表现出迁移能力下降。拯救实验进一步表明，将 SPAT siRNA 瞬时转染到 SF1 分支点位点和 3' 剪接位点均发生敲除突变的 A549 细胞中，可恢复可变剪接，从而逆转 SPAT 敲低所诱导的迁移。
上调的 KITLG-205 促进肺腺癌细胞迁移
03
研究人员分析了临床肺腺癌（LUAD）组织中两种 KITLG 剪接变体的表达情况，发现 KITLG 外显子 6+ 变体的表达显著增加，而 KITLG 外显子 6- 变体的表达则显著降低。然而，KITLG 的总体表达水平并无显著差异。LUAD 样本中 KITLG 外显子 6 的 PSI明显高于匹配的正常组织，且 PSI 指数较低的患者生存结果更佳。
鉴于 SPAT 与肺腺癌（LUAD）转移以及 KITLG 外显子 6 剪接有关，研究人员推测 KITLG 剪接变体也可能促进 LUAD 转移。为探究这一假设，研究人员设计了特异性 siRNA。迁移实验表明，敲低 KITLG-201 并未产生显著影响；然而，抑制 KITLG-205 显著削弱了 LUAD 细胞的迁移能力，并抵消了 SPAT 敲低所诱导的迁移效应。
先前的研究表明，KIT 受 KITLG 激活，从而激活下游的 AKT 和细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路。研究人员研究了 KITLG-205 和 KITLG-201 两种异构体对 ERK 激活的影响。有趣的是，KITLG-205 的减少降低了 ERK 磷酸化水平，而 KITLG-201 的减少对 ERK 磷酸化水平没有影响。此外，研究人员发现 SPAT 敲低会上调 ERK 磷酸化水平，而 SF1 敲低则会降低 ERK 磷酸化水平。这些发现表明，上调的KITLG-205 转录本通过调节 ERK 磷酸化增强了 LUAD 细胞的迁移能力。
上调的 KITLG-205 促进肺腺癌细胞迁移
研究结论
04
总之，本研究证明 SPAT 调节 SF1 介导的 KITLG 外显子 6 的可变剪接事件，导致 KITLG-205 转录本减少，KITLG-201 转录本增加。KITLG-205 转录本的减少导致 ERK 磷酸化水平降低，最终抑制 LUAD 细胞迁移。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07924-2
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