Nature背靠背 | 怕的不止抗生素，这些常用药也会伤肠菌、促感染

撰文｜617

药物是影响肠道菌群的主要因素之一。 近年来的研究发现，除了 抗生素，许多非抗生素类药物也会改变肠道菌群，影响菌群对病原菌的抗性【1,2】。然而，关于“不同非抗生素药物对人类肠道菌群定植抗性的影响”这一问题仍存许多空白。

近日 ， Nature 杂志背靠背发表了2篇研究为我们系统性地揭示了非抗生素药物对肠道菌群定植抗性的影响。

第一篇论文由 德国图宾根大学 Lisa Maier 团队 发表，题为Non-antibiotics disrupt colonization resistance against enteropathogens。作者通过自主开发的高通量体外实验和小鼠体内实验，系统性地评估了不同非抗生素药物对 肠道菌群定植抗性的影响， 发现有多种非抗生素药物会破坏肠道菌群的定制抗性，增强肠道致病菌感染的风险。

第二篇文章由 耶鲁大学 Andrew L. Goodman 团队发表，题为Identification of medication–microbiome interactions that affect gut infection。 作者通过流行病学分析与实验验证相结合的方式， 揭示了非抗生素药物通过干扰肠道菌群，增加肠道感染风险的机制，重点阐明了强心苷类药物地高辛会破坏肠道菌群，削弱菌群对鼠伤寒沙门氏菌（ S . Tm）的抵抗力。

德国图宾根大学 团队首先通过体外实验，测试了1197种FDA批准的药物对5种致病性γ-变形菌（如 S . Tm、霍乱弧菌）和43种肠道 共生菌 的直接影响。结果显示， 非抗生素药物对肠道共生菌的抑制作用显著强于致病性γ-变形菌 ：43种共生菌平均被53种非抗生素药物抑制，而5种病原体仅被17种抑制。

进一步分析肠道共生菌和病原菌的基因组，作者发现病原菌因外膜结构、外排泵基因（如tolC）和应激反应基因更丰富，对药物的解毒能力更强，更能抵抗非抗生素药物。

接着， 图宾根大学 团队构建了含20种肠道共生菌的合成群落（Com20），模拟肠道菌群，并开发了一种高通量体外测定方法，评估53种药物处理后合成群落对 S . Tm等病原体的抵抗能力。

结果显示 ，28%的测试非抗生素（53种中15种）会降低群落竞争力，导致 S . Tm等病原体增殖（如抗组胺药特非那定）。

这主要是通过三种机制实现：直接降低群落生物量、改变群落组成以及破坏代谢竞争。

最后研究人员在无菌小鼠、SPF小鼠和定植Com20小鼠中，使用四种促进病原体增殖的药物（克霉唑、氯丙嗪、氯米芬、特非那定）验证了体外实验结果。

在三种小鼠模型中，体外促进 S . Tm生长的非抗生素药物均导致肠道内 S . Tm负荷显著升高。不仅如此，在定植Com20的小鼠中，用于缓解过敏的抗组胺药 —— 特非那定 不仅会增加 S . Tm定植，还会加速疾病发作，加重肠道炎症。

耶鲁 大学团队 则通过超过100万美国人、随访15年以上的队列数据，分析了药物使用与胃肠道感染发生率之间的关联。结果显示， 地高辛（强心苷类药物，用于治疗心脏病） 等药物与胃肠道感染风险增加显著相关，其他关联药物还包括部分抗精神病药 等。

由于在小鼠实验中，地高辛显著改变了小鼠肠道菌群的组成和 S . Tm的感染风险，并且已有研究报道地高辛与微生物组存在相互作用，因此该团队进一步探究了地高辛改变肠道菌群影响感染易感性的机制。

通过小鼠实验， 耶鲁大学团队发现地高辛通过RORγt/β-防御素轴减少分节丝状菌（SFB），从而削弱肠道菌群的定制抗性。

SFB是肠内重要的共生菌，可诱导肠道Th17细胞分化，促进抗菌肽（如Reg3γ）分泌，增加对病原体的定植抵抗。

小鼠实验结果显示，地高辛会抑制核受体RORγt，导致肠道上皮细胞中β-防御素（如Defb39）表达上调，从而抑制SFB生长。

最后耶鲁 大学团队还 在定植人类肠道菌群的小鼠中进行了实验，发现地高辛处理同样导致SFB（或功能类似菌）减少，且 S . Tm感染负荷显著增加，表明该机制可能适用于人类。

综上，这两项研究通过不同的方式，提供了全面且令人信服的证据， 表明非抗生素药物是被忽视的肠道感染风险因素。 上述研究结果 提示我们长期或联合使用非抗生素药物可能增加肠道感染风险，需在用药时考虑对肠道微生物组的影响。未来需进一步探索个体化微生物组背景下的药物风险差异，为精准预防提供依据。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09217-2

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09273-8

制版人： 十一

参考文献

1. Maier, L. et al. Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria.Nature555, 623–628 (2018).

2. Zimmermann, M., Patil, K. R., Typas, A. & Maier, L. Towards a mechanistic understanding of reciprocal drug–microbiome interactions.Mol. Syst. Biol.17, e10116 (2021).

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