破局HER2低表达困境，ADC只是开始

在乳腺癌领域，HER2阳性曾像一张“幸运门票”。

拿到门票，意味着患者有机会接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TKI药物拉帕替尼以及T-DM1这类HER2 ADC的治疗，生存期显著优于化疗时代。

然而，这种幸运背后隐藏着不可忽视的不幸群体，HER2低表达、超低表达患者。由于患者HER2表达不够高，无数临床尝试均以失败告终，单抗、TKI先后折戟，第一代ADC也铩羽而归。

这类患者长期被排斥于靶向治疗大门之外，只能接受化疗或内分泌等传统治疗，陷入治疗效果弱、生存率低迷的困境。

直到 DS-8201横空出世，HER2低表达乳腺癌终于迎来转机，还一并推开了HER2表达的“三分类”时代。

ADC带来的变革，正重塑整个乳腺癌治疗版图，还有可能改写更多癌种的治疗规则。

当然，这也只是开始。AKT抑制剂、PD-1/VEGF多抗甚至多肽偶联药物，以及ADC联用机制正在为HER2低表达患者，带去更多希望。

一场足以席卷整个肿瘤领域、颠覆数十年认知的革命，早已拉开序幕。

/ 01 / 不可忽视的患者群体

乳腺癌作为女性第一大癌种，死亡率居高不下，其治疗策略高度依赖分子分型，而HER2表达是其中的关键分型依据。

过去，乳腺癌只被简单划分为“HER2阳性（IHC 3+或IHC2+/ISH+）”与“HER2阴性”两类，而处于夹层中的“HER2低表达”人群（IHC1+或IHC2+但ISH阴性的群体），却长期被排除在精准治疗体系之外，没有靶向药能精准覆盖他们。

但这是一个比HER2阳性患者，更大的群体，临床存在极大未满足的需求。

最新研究显示，HER2低表达（不包括HER-0）占所有乳腺癌患者的45%-55%。在目前已知最大样本量研究中（113.6万名患者），HER2低表达占比高达65.5%，即便在三阴性乳腺癌（TNBC）中也有不低于32%的比例。

相比之下，HER2阳性患者仅占15%-20%。也就是说，HER2低表达人群是阳性患者的3-4倍，却长期面临无药可用的困境。

这导致，这一庞大群体的生存预后普遍不佳，虽然部分患者可通过激素治疗（CDK4/6）延缓病程，但疗效易受耐药限制。

真实世界研究显示，约有21%-40%的HR+/HER-2患者对CDK4/6联合化疗的治疗方案存在原发性耐药。

对于一线CDK4/6抑制剂进展后，尤其是PFS＜12个月的快速进展后的患者，治疗选择极少。此外，化疗和内分泌治疗药物的广泛应用还需面对安全性挑战。如哌柏西利和瑞波西利导致较强血液性毒性，阿西贝利引起较严重的胃肠道不良反应，以及所有药物在肝损伤以及肾损伤的不良表现。

对于HR-的HER2低表达患者，基本只能借助化疗和免疫治疗，临床结局明显劣于HR+人群。

事实上，面对如此庞大且迫切的临床需求，医学界并非没有尝试，但大多以失败告终。

在靶向治疗上，起初，研究人员也尝试HER2靶向治疗低表达乳腺癌。

一项2期研究纳入了79例HER2低表达患者，帕妥珠单抗治疗后ORR仅为2.5%。另一款单抗玛吉妥昔单抗甚至未观察到抗肿瘤信号。

TKI同样折戟。针对拉帕替尼的两项3期临床研究EGF100151（卡培他滨±拉帕替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌）和EGF30001（紫杉类±拉帕替尼治疗HER2阴性/未知状态转移性乳腺癌）的联合分析显示，拉帕替尼联合化疗相比单独化疗在HER2低表达患者中的PFS获益并无显著差异（p=0.88）。第一代ADC药物T-DM1也未能改变HER2低表达乳腺癌的生存结局。

直到DS-8201的出现，推动HER2低表达乳腺癌进入精准治疗时代。

/ 02 / DS-8201的破局

2022年ASCO大会上，DS-8201带来了一项划时代的临床数据——对HER2低表达乳腺癌患者有效。

3期DB-04研究显示，DS-8201组的ORR高达52.6%，PFS为10.1个月，而对照组的传统化疗仅为16.3%和5.4个月。

相较于既往HER2靶向药物治疗几乎无获益，ORR普遍<10%，DS-8201实现了突破性疗效，首次在临床实质性改善了这一人群的生存预后。

同年，DS-8201正式获FDA批准，用于治疗HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌，成为全球首个获批的用于HER2低表达患者的靶向药物

更具意义的是，这项研究将HER2从“阳性vs阴性”的二分类扩展为“阳性、低表达、阴性”的三分法，推动乳腺癌精准治疗体系的再划分。

无论是NCCN等全球权威指南更新，还是NMPA的迅速跟进，可以明确的是，DS-8201已经成为HER2低表达乳腺癌的标准治疗选项。

惊喜还在继续。基于DB-06研究，今年1月27日，DS-8201再次获得FDA批准，用于不可切除或转移性HR+、HER2低或HER2超低乳腺癌的成年患者。

在未接受化疗的HER2低或HER2超低转移性乳腺癌患者的整体试验人群中，DS-8201与化疗相比，疾病进展或死亡风险降低了36%。该结果提示，传统HER2阴性分型下的很大部分患者，已经被纳入DS-8201治疗的射程之内。

DS-8201的成功得益于其独特的分子设计。与传统ADC如T-DM1相比，DS-8201载药量（DAR）更高（8:1 vs 3.5:1），使用的拓扑异构酶I抑制剂（DXd）毒性强、穿膜性强，能实现“旁观者效应”，对HER2表达不均一或较低的肿瘤细胞仍具有杀伤力。

同时，DS-8201采用肿瘤特异性可裂解连接子，确保毒素在肿瘤微环境中精准释放。

这些机制设计，使得DS-8201不断突破HER2表达的下限门槛，重新界定可治疗人群的边界。

/ 03 / 抢滩新蓝海

DS-8201的破局，点燃了HER2低表达靶向治疗的研发热情，从大型MNC到国内生物技术公司，纷纷抢滩这片新蓝海。

而阿斯利康作为领跑者，正构建覆盖不同机制、不同人群的完整解决方案。

在内分泌联合治疗领域，阿斯利康的AKT抑制剂TRUQAP与内分泌治疗的组合，为CDK4/6耐药后的HR+/HER2-low患者提供了新路径。甚至在TNBC中，阿斯利康正推进多种联合策略，探索HER2低表达靶向治疗的可能。包括Dato-DXd联合Imfinzi的免疫+ADC组合，以及小分子靶向药物与化疗的联用，试图打开HER2低表达窗口，突破当前TNBC治疗的瓶颈。

而在ADC领域，其研发的HER3 ADC药物Patritumab deruxtecan（HER3 DXd），在HR+/HER2-low乳腺癌的2期临床中展现出突出疗效（ORR 53.5%，mPFS 9.4个月），针对的正是HER2低表达组中HER3高表达的亚型。

DS-8201则是加速向治疗前线推进，甚至早期辅助治疗阶段。乳腺癌之外，阿斯利康也在尝试将DS-8201拓展至更多适应症。数据显示，在HER2低表达胃癌中，DS-8201的ORR可达30%以上，远超传统化疗的10%-15%。

HER2低表达领域，中国药企也快速跟进。比如荣昌生物的RC48，最初其最初获批用于HER2过表达的胃癌与乳腺癌，近年开始积极延伸至HER2低表达人群。

2024年6月，其用于治疗HER2低表达的晚期乳腺癌的新适应症申报获CDE受理。该适应症人群为既往接受过至少一种系统治疗，或辅助治疗期完成后12个月内复发的不可切除或转移性乳腺癌患者，正对DS-8201的主要获益人群。

恒瑞医药、科伦药业等也已进入HER2 ADC研发赛道，通过不同ADC设计方向，包括非传统payload、超高DAR设计、甚至双抗+ADC融合形式，力求在疗效、安全性或适应症拓展方面实现差异化突围。

另外，康宁杰瑞的JSKN003已经在国内启动HER2低表达乳腺癌3期临床，是全球首个进入3期临床的HER2双抗ADC。

除了HER2和TROP2，更多靶点的ADC也在HER2低表达乳腺癌领域进行探索。靶向Nectin-4的Enfortumab vedotin及靶向LIV-1的ladiratuzumab的在HER2-low治疗的早期探索正在积极开展中。

更关键的是，HER2低表达肿瘤治疗这片广阔的蓝海中，ADC药物只是其中重要的一环。

AKT抑制剂、PD-1/VEGF多抗、甚至多肽偶联药物也进入HER2-low人群的探索性研究，布局覆盖从HR+耐药到TNBC多个亚型。

联合策略也在成为新的战场，比如HLX22（HER2单抗）联合DS-8201增强靶向杀伤（NCT06832202），西达本胺+PD-1+安罗替尼重塑敏感性（NCT06547476），HER3-DXd联合奥拉帕利解决耐药（NCT06298084）…

尽管还有待时间的验证，但是这让我们看到，从低表达到超低表达，从单药到联合治疗，从乳腺癌到更多瘤种，HER2靶点的“潜力”还在不断深挖。

换句话说，这场HER2低表达之战并未结束，只是ADC引领下一阶段精准治疗的一个开始。在这个过程中，有一点已经明确，人类在抗癌道路上，又踏出了跨越历史的一步。