Nat Neurosci：脑细胞为何千差万别？科学家揭示隔区星形胶质细胞特化由发育起源与局部信号协同塑造机制

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长久以来，科学家们认为，一个细胞最终成为何种类型，就像命中注定一样，主要由它“出生”的地方（发育起源）决定。然而，最近的研究开始挑战这个观点。隔区的星形胶质细胞并非千篇一律，它们形态各异，功能多样。星形胶质细胞在发育过程中的特化受到内在因素和外在因素的共同影响，但每种因素的具体贡献尚不清楚。

基于此，2025年7月28日，加利福尼亚大学旧金山分校Corey C. Harwell研究团队在nature neuroscience杂志发表了“Astrocyte specification in the mouse septum is shaped by both developmental origin and local signals”揭示了小鼠隔区星形胶质细胞的特化由发育起源和局部信号共同塑造。

本研究发现，源自不同谱系（Nkx2.1和Zic4）的隔区星形胶质细胞主要分别分布于内侧隔核和外侧隔核。这些区域的星形胶质细胞表现出独特的分子和形态学特征。作者通过单细胞核RNA测序追踪了隔区细胞的发育轨迹，发现神经元和星形胶质细胞经历了区域特异性和发育阶段特异性的局部细胞间相互作用。内侧隔核和外侧隔核的神经元分别表达形态发生素和成纤维细胞生长因子 (FGFs)促进各自区域内星形胶质细胞的特化。最后，异位细胞移植研究表明，无论发育起源如何，隔区星形胶质细胞的特化都依赖于局部微环境。作者的数据强调了局部环境在决定星形胶质细胞功能特化中的重要性。

图一 Nkx2.1和Zic来源的隔区星形胶质细胞的分布

Nkx2.1和Zic转录因子在胚胎发育阶段的不同前体区域中高度表达。研究发现，小鼠隔区内侧核（MS）与外侧核（LS）的星形胶质细胞在发育起源、形态特征和环路互作上存在特异性。MS星形胶质细胞主要起源于表达Nkx2.1的前体细胞，而LS的则主要源自表达Zic的前体细胞且这些转录因子在出生后不再表达，提示其作用限于发育早期。形态上，MS星形胶质细胞分支更长且呈中线极化分布，而LS细胞无此特征，但两者在领域大小、密度等参数上无显著差异，并在整个隔区均匀铺展。功能上，MS星形胶质细胞与局部钙结合蛋白阳性神经元紧密互作，其所在区域的谷氨酸能与GABA能突触共定位较少；而LS星形胶质细胞包裹相邻神经元，突触共定位更频繁。这表明，不同发育谱系的星形胶质细胞通过特化的形态和突触调控，适应并支持其所在区域独特的神经环路功能。

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图二 隔区星形胶质细胞表现出不同的谱系特异性分子特征

研究发现，小鼠隔区MS与LS的星形胶质细胞不仅发育起源不同（MS主要源自Nkx2.1谱系，LS源自Zic谱系），而且在分子特性上也存在显著差异。通过跨越出生后0至21天的单核RNA测序，研究揭示了这两类细胞独特的转录谱。在成熟阶段（P21），它们的差异表达基因呈现出明显的谱系特异性，表明其分子多样性主要由发育起源决定。进一步整合分析显示，LS星形胶质细胞的基因表达特征与邻近的皮层和海马区域更为相似，而MS星形胶质细胞则富集了更接近中脑或后脑区域的基因，提示其分子特征与脑区的区域邻近性相关。单细胞空间转录组学分析（P35）在空间上验证了这些发现：MS和LS星形胶质细胞在隔区内占据特定位置，部分基因在两者之间呈现表达梯度，另一些则为区域特异性表达。综上所述，内侧和外侧隔核的星形胶质细胞是分子上可区分的亚群，其独特的基因表达谱由各自的发育谱系塑造并可能适应其所在区域特定的神经环路环境。综合来看，这些数据表明内侧隔核星形胶质细胞和外侧隔核星形胶质细胞表现出与它们发育起源相对应的独特分子谱。

图三 移植的星形胶质细胞获得了局部星形胶质细胞的特征

普遍认为星形胶质细胞分子特性是通过与其谱系起源相关的发育决定因素和来自局部环境的外在信号共同作用而产生的。然而，内在编程与环境因素的相对作用尚未完全明确。为探究星形胶质细胞特性成因，研究者将源自Nkx2.1的内侧隔核细胞和源自Zic4的外侧隔核细胞移植到同龄野生型小鼠隔区。移植5天后Zic4来源细胞分裂极少，表明已退出细胞周期。至出生后30天，异位移植的细胞形态发生改变：原内侧来源的细胞在移植到外侧隔核后形态变短、分支角度增大；原外侧来源的细胞移植到内侧隔核后则形态变长、分支角度减小，均趋向于匹配宿主区域本地星形胶质细胞的形态。这表明局部微环境对星形胶质细胞的最终形态具有决定性塑造作用。通过在移植后5天对Zic4来源细胞进行免疫染色，观察到同位和异位移植的Zic4来源星形胶质细胞中Nkx2.1和Zic水平均非常低与内源性细胞群的表达谱一致。为检验移植星形胶质细胞能否获得成熟分子特征，研究检测了区域特异性基因的表达。结果发现，异位移植的细胞其分子特征趋向于匹配宿主环境：移植到外侧隔核的Nkx2.1来源细胞上调外侧标志基因Slc1a2，下调内侧标志基因Slc6a11；而移植到内侧隔核的Zic4来源细胞则下调Slc1a2，上调Slc6a11。进一步多基因分析显示，外侧富集基因（如Gnao1、Mgll等）在移植至内侧的细胞中下调，内侧富集基因（如Itih3、Lrig1）则上调。同时，调控基因Lhx2的表达也随位置改变而变化。但部分基因表达未完全复制内源细胞模式，提示移植过程本身可能产生一定影响。结果表明，局部微环境能显著重塑星形胶质细胞的分子特性。综合来看，外在信号在塑造隔区星形胶质细胞最终的分子和形态特性中起着关键作用，使得来自不同谱系起源的细胞仍然可以采用与局部环境一致的功能特征。

总结

综合来看，研究定义了隔区星形胶质细胞的分子异质性并揭示了隔区发育过程中星形胶质细胞特化的机制。随着技术进步揭示了星形胶质细胞在健康和疾病中的新功能，使其作为治疗靶点的潜力受到关注。理解发育过程中星形胶质细胞与其他细胞类型之间复杂的相互作用，可能为回路形成和精细化过程中星形胶质细胞的调控提供见解，从而为新的治疗干预策略带来启发。未来研究应结合条件性基因敲除技术确证关键信号通路的必要性。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-02007-z