Science丨Zincore：解锁锌指转录因子调控基因表达的钥匙

撰文|易

基因表达的精确调控是细胞功能正常运作的核心，而这一过程主要依赖于转录因子（ TFs ）与 DNA 的特异性结合及其对下游靶基因的调控。在众多转录因子中，锌指转录因子（ZNFs） 是 真核生物中最大的转录因子家族。然而，与 其它 具有明确效应结构域（如酸性激活域或富含谷氨酰胺的结构域）的转录因子不同，大多数 ZNFs 缺乏典型的转录激活模块，这使得科学界长期以来对其如何有效激活基因表达存在重大疑问。已有研究表明， ZNFs 在胚胎发育、细胞分化、免疫应答和癌症发生等关键生物学过程中发挥重要作用，但其分子机制仍不清楚。

近年来， 人们 逐渐认识到，转录因子的功能往往依赖于与辅助调节因子的相互作用，这些辅助调节因子能够增强或抑制转录因子与 DNA 的结合能力，或帮助招募转录机器。然而，目前已知的辅助调节因子主要与具有典型激活结构域的转录因子相互作用，而专门调控 ZNFs 的辅助调节因子尚未被发现。这一空白不仅限制了我们对 ZNFs 功能的理解，也阻碍了针对 ZNFs 相关疾病的治疗策略开发。

近日， 荷兰乌得勒支昂科德研究所Thijn R. Brummelkamp和Anastassis Perrakis以及英国牛津大学Sebastian M. B. Nijman联合在 Science 期刊上发表题为

Zincore, an atypical coregulator, binds zinc finger transcription factors to control gene

expression

为了鉴定新的调控复合物，作者采用了基于表型组学的筛选策略，通过分析单倍体人类 HAP1 细胞的基因组范围突变筛选数据，寻找在多种细胞表型中具有协同效应的基因。首次鉴定出一个全新的蛋白质复合物 ——Zincore（由 QRICH1 和 SEPHS1 组成），并证实其作为ZNFs的特异性辅助调节因子在基因表达调控中发挥核心作用。在小鼠模型中， QRICH1 或 SEPHS1 的完全敲除导致胚胎致死，伴随严重的神经发育缺陷，包括神经上皮细胞凋亡显著增加和胎盘结构异常。这一表型与人类患者中观察到的神经发育障碍高度一致： QRICH1 的杂合突变导致 Ververi-Brady 综合征，而 SEPHS1 的 Arg371 突变则引起类似的发育迟缓和面部畸形症状。这些遗传学证据表明Zincore在哺乳动物发育过程中具有不可替代的功能。

为了阐明 Zincore 的作用机制， 作者 进行了染色质免疫沉淀测序（ ChIP-seq ），揭示 Zincore 广泛结合于基因组启动子区域，尤其偏好高度保守的 CTTTAAR 基序。通过构建 GHDC-GFP 报告基因系统并进行遗传筛选，鉴定出 ZFP91 作为关键转录因子，负责将 Zincore 招募到 DNA 上。冷冻电镜（ cryo-EM ）解析了 Zincore 与 ZFP91 的复合物结构，揭示了 SEPHS1 通过 “ 精氨酸钳 ” （ arginine clamp ， Arg330 和 Arg371 ）机制稳定 ZNF 与 DNA 的结合。进一步的生化实验（如表面等离子共振 SPR ）证实， Zincore 能显著增强 ZFP91 与 DNA 的结合亲和力。此外，通过遗传筛选和基序分析， 作者 还发现了另外三种 ZNFs （ ZNF652 、 ZNF526 、 PRDM15 ）能够将 Zincore 招募到不同的启动子基序上，但这些仅占 Zincore 结合位点的约 12% ，表明 Zincore 可能与更多 ZNFs 存在广泛互作。

总而言之，本研究鉴定出由QRICH1和SEPHS1组成的Zincore蛋白复合物是一种新型的锌指转录因子（ZNF）特异性辅助调控因子，对小鼠胚胎发育至关重要，并与人类发育综合征相关。还确定 ZFP91 是 Zincore 的代表性作用对象，其结合保守的启动子基序 CTTTAAR 。通过冷冻电镜对 Zincore-ZFP91-DNA 复合物的解析显示， SEPHS1 通过精氨酸钳结构识别 DNA 结合的锌指结构域。这种结合模式解释了 Zincore 对不同 ZNFs 的识别机制，并稳定了 ZFP91 与其同源 DNA 基 序的结合。因此，本研究确立了Zincore作为发育必需的ZNF特异性辅助调节因子，其通过独特的“锁定”机制将ZNFs稳定在DNA上并调控转录。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv2861

制版人： 十一

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