林根教授：详解鞘注、装囊等脑膜转移诊疗要点| 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

脑部是肺癌常见的远处转移部位之一，其中的脑膜转移更是许多患者面临的最严峻挑战，但医学的进步和科学的探索也从未停歇。随着靶向、免疫、鞘注等治疗手段的涌现，脑膜转移患者的治疗选择也逐渐丰富，生存时间得以延长。

在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于6月25日在与癌共舞论坛“脑膜攻防战：解码肺癌禁区的生存之道”系列直播第二期中的精彩内容，围绕肺癌脑膜转移，针对患者及家属关注的治疗方案选择及并发症处理、疗效评估等问题带来全方位、深层次的科普讲解。

共性问题科普

问：部分脑膜转移患者在靶向联合鞘注治疗过程中，出现脑膜影像学、神经系统症状（头痛、呕吐等）好转，但部分症状却在加重（视力、听力、下肢无力等）。这种情况下如何判断鞘注是否有效？

林根教授：判断脑膜转移患者接受鞘注或全身治疗的疗效，需结合客观依据与主观判断来综合评估。其中，主观判断包括患者对症状的描述，但这类症状往往不够客观。原因在于，神经系统转移若累及神经，可能造成不可逆的损伤。例如，脑梗患者即便生命体征恢复，仍可能遗留终身性的肢体偏瘫，这是因为神经细胞不可再生，与肝脏部分切除后可再生的特性不同。因此，仅依据症状判断疗效并不可靠。

判断疗效需综合考量症状、体格检查及多项客观依据，包括脑部磁共振检查、脑脊液细胞学检查，以及脑脊液中的肿瘤标志物、ctDNA浓度与丰度等指标，核心是通过这些手段判断肿瘤负荷的增减。传统医学中，脑膜转移属于不可测量病灶，不同于可测量的块状病灶（可通过长径与短径评估），其多表现为线性强化，即便存在结节也常小于1厘米，所以都归为不可测量病变。因此，需由专业医生综合上述信息进行疗效判断。

通常而言，若磁共振显示好转、脑脊液中肿瘤细胞消失且症状改善，可明确疗效向好。但若磁共振与脑脊液检查均提示好转，却仍存在部分症状（如视力下降），则需考虑神经损伤的不可逆性。例如，若视神经受累未及时纠正，可能导致永久性视力丧失，但患者的生存期仍可延长。此外，对于局部神经根症状（如下肢无力），需结合全脑全脊髓磁共振等检查，具体情况具体分析。

问：脑部增强磁共振如何提高脑膜转移检出率？

林根教授：对于脑膜转移的影像学检查，脑部磁共振是首选，而非脑部CT或PET-CT。全球相关研究组织均推荐采用磁共振平扫联合增强扫描进行脑膜转移诊断。

首先，平扫联合增强扫描需注射造影剂，且有明确的技术规范：一是怀疑脑膜转移时，需进行层厚不超过3毫米的三维重建，涵盖冠状位、横断位、矢状位三个层面，部分医院甚至会采用1毫米薄层扫描，这有助于鉴别脑膜的线性强化与血管影，从而更精准地判断是否为脑膜转移；二是必须包含核心序列，如T1增强、T2FLAIR，甚至部分医院还会加做T2FLAIR增强等。

此外，采用双倍剂量造影剂并进行延迟扫描，也能提高检出率。但这些优化方案存在实际推行的难点：这类检查耗时比普通磁共振多10-20分钟，却无法提高收费；同时，磁共振设备通常排期紧张，延长单个病例检查时间会影响整体调度。这些问题并非单纯由医生的主观意愿决定，还涉及社会医保层面的认知与覆盖，只有相关医疗保险能支持这类技术，其才能真正普及，而这些细节很多患者并不了解。

问：鞘注剂量提高之后发生化学性脑膜炎的概率高吗？一般会伴随出现哪些症状表现？

林根教授：化学性脑膜炎的发生率其实并不高，这是因为在鞘注前，通常会注射地塞米松以控制或预防其发生，因此临床上并不常见。

化学性脑膜炎是指化疗药物对脑膜产生刺激，引发类似脑膜炎的症状。与之类似，肿瘤转移也可能导致癌性脑膜炎，二者症状表现相近，均包括颈项强直、疼痛、头痛、恶心、呕吐等。区分二者可通过症状出现时间：若鞘注后短时间内（一两天内）出现上述症状，且经治疗可恢复，多为化疗药物引起的化学性脑膜炎；而癌性脑膜炎则与肿瘤转移相关。诊断时，可通过脑脊液检查观察是否存在炎症渗出等表现。治疗上，主要采用激素处理即可使其恢复。

此外，临床中更常见的是鞘注时因操作因素引发的神经根刺激症状，如腰穿时注药速度过快，导致化疗药在局部聚集；或穿刺方向不当，药物滞留在局部“洼地”，形成高浓度刺激。此类症状常表现为下肢麻木，通常在24小时内可自行恢复，少数需一两天缓解。

化学性脑膜炎（或称为化学性蛛网膜炎）的典型症状与软脑膜刺激相关，包括颈项强直（颈部僵硬难以转动）、颅内压增高引发的恶心呕吐等，通过问诊和查体即可初步判断。

问：针对已接受 EGFR-TKI治疗的患者，若在极早期脑脊液细胞学检出癌细胞，而CSF-NGS阴性且没有典型症状（头痛、恶心、呕吐等），如何判断鞘注治疗的最佳时机？

林根教授：这一问题目前没有标准答案。若患者已有磁共振影像学可见的异常，建议尽快进行鞘注治疗。若影像学检查为阴性，仅脑脊液中发现个别癌细胞，且基因检测结果为阴性，说明肿瘤丰度较低、负荷不大，这种情况下可谨慎选择随访观察。所谓谨慎随访观察，即大约每两个月需进行一次脑部磁共振检查，密切关注症状与体征的变化，据此判断鞘注干预的时机。

问：有患者在刚确诊后先进行了全脑放疗，一段时间后出现脑部放射性损伤/坏死，导致部分症状与脑膜转移类似，如何对二者进行准确区分？是否可以鞘注培美曲塞？

林根教授：区分脑部放射性损伤与脑膜转移并不困难，核心在于脑脊液检查结果：放射性损伤不会导致脑脊液中出现癌细胞，而若脑脊液中检出癌细胞，则可明确存在脑膜转移。这是两个不同的概念，临床医生通常不会将二者混淆。放射性脑损伤的表现形式多样，但只要脑脊液中查到癌细胞，即可百分百确认存在脑膜转移，这种情况下可以进行培美曲塞鞘注治疗。

问：脑膜患者经常伴有恶心干呕，吃止吐药也效果欠佳，是否还有其他缓解办法？

林根教授：首先建议患者先明确恶心呕吐的原因。在临床中，由于医患双方对医疗背景知识的认知存在差异，常出现沟通误差——患者觉得简单的事情，医生可能认为复杂；反之也是，这种情况十分常见。

以发热、恶心、呕吐、消化不良等症状为例，患者可能认为这些症状不难解决，但实际上其背后的原因往往很复杂。就恶心呕吐而言，需要进行多项鉴别诊断，需判断是否由颅内压升高引起；若排除中枢神经系统因素，还需考虑是否为药物性恶心呕吐（如常见的止痛药所致）。此外，长期治疗是否对胃部等消化系统造成损伤，也需逐一排查。若患者已经出现服药即吐的情况，还需排除是否存在机械性梗阻等问题。因此，仅用一两句话难以说清解决办法。这类问题看似简单，实则对医生而言，需综合多方面因素判断，处理起来并不容易。

问：脑部放疗过后病灶继续增大，如何区分放射性坏死和脑部进展？使用贝伐珠单抗治疗脑放射性坏死时如何选择剂量？与脑部病灶的治疗剂量是否相同？

林根教授：脑部放疗后病灶持续增大时，区分放射性坏死与肿瘤进展是临床常见且重要的问题，因为二者的处理原则截然不同。放射性坏死需通过脱水、激素对症处理、贝伐珠单抗治疗，必要时还需局部手术干预；而肿瘤进展则需针对肿瘤进行治疗。通常，放射性坏死的发生与放疗剂量相关，一般在接受较高剂量放疗后才可能出现。

二者的鉴别主要依靠影像学检查。普通磁共振检查中，放射性坏死与进展的肿瘤均会出现强化，难以直接区分，但可通过以下几种方式鉴别：

一是PET-CT检查。脑转移瘤在PET-CT中多表现为较高的葡萄糖代谢，而脑部整体因葡萄糖代谢呈现广泛高信号，若在高信号背景中出现低代谢灶，则该病灶更可能是放射性坏死而非肿瘤进展。二是使用特殊示踪剂的PET检查。例如采用针对肿瘤DNA合成所需氨基酸或其他特异性标签的示踪剂，可更清晰地显示病灶性质——肿瘤病灶会被明显标记，而放射性坏死则无此表现。三是脑部磁共振的特殊技术，如质谱等活体代谢成像手段，可通过分析代谢情况辅助判断病灶性质。

关于贝伐珠单抗治疗脑部放射性坏死的剂量选择，目前临床多采用低剂量（100毫克或200毫克）。从单克隆抗体的代谢特点来看，其呈线性代谢，通过溶酶体系统消除，7.5毫克/公斤与15毫克/公斤的剂量在疗效上并无显著差异。低剂量贝伐珠单抗即可有效减轻脑水肿，无需过度纠结剂量，且更为经济。与治疗脑部肿瘤病灶的剂量相比，用于放射性坏死时无需采用更高剂量。

问：有患者认为手术本身可能造成局部高炎环境，恢复伤口分泌的细胞生长因子可能促进肿瘤生长，这种说法是否有科学依据？是否会导致装Ommaya囊存在更多的风险？

林根教授：患者存在这类担忧，主要是由于对相关知识了解不足，这种恐惧可以理解，但所担忧的内容并不成立。

关于安装Ommaya囊的原因主要有以下几点：第一，从便利性角度，通过装囊可反复操作，无需进行腰穿；第二，经Ommaya囊给药的疗效优于腰穿给药；第三，普通腰穿需患者保持类似虾的弓背体位以扩大椎间隙，便于穿刺，而当患者神志不清、无法配合时，腰穿难以进行，此时通过装囊给药无需特殊体位，甚至能起到救命作用。

临床中，常建议患者同时进行Ommaya囊植入与脑室腹腔分流术。若患者存在脑积水，且引流后症状能迅速缓解，通常会推荐采用分流联合Ommaya囊植入。若不做分流，仅通过Ommaya囊引流抽液，则相对麻烦，且对无菌要求更高。

Ommaya囊植入作为一项有创操作，也存在一定弊端。不过，当前外科医生可借助计算机系统测算最佳穿刺路径，避开重要功能区，其安置部位经过特殊选择，不会损伤脑部重要组织结构，也不会影响神经功能，这一成熟路径在脑活检等操作中也有应用。

当然，装囊作为异物植入，可能出现一些并发症，如堵塞、感染、出血等急性情况；部分患者长期植入后，导管与脑组织间可能形成缝隙，导致脑脊液渗漏，尤其对于存在颅内压增高、脑积水的患者，脑脊液易沿导管边缘漏出，通过磁共振可观察到导管周边的水样信号。

问：有患者认为，在颅压增高降不下来时可以考虑进行脑室腹腔分流术，这种观点是否正确？一般多在什么情况下会推荐进行分流手术？

林根教授：对于脑膜转移患者，颅压增高大多与脑积水相关，此时考虑脑室腹腔分流手术的观点有一定合理性，且这类手术越早进行越好。在临床中，通常会先通过腰穿引流进行评估，观察其对降低颅内压、改善神经功能是否有效。若有效，则应尽快推荐患者进行脑室腹腔分流手术，不能拖延。

脑脊液具有多重功能，不仅能将脑内代谢产物等“垃圾”通过回流排出，还参与物质交换，并对维持脑部稳定性起到类似“减震”的作用。当脑积水增多导致颅内压升高时，会损伤神经功能。需要强调的是，神经细胞不可再生，尽早解决颅内压增高问题，神经功能的损伤可能是可逆的，能减少症状出现；若延误治疗，即便后续肿瘤得到控制，受损的神经功能也难以恢复，甚至可能持续恶化。

问：部分患者抵触脑室腹腔分流术的原因之一是认为存在腹腔种植转移的风险。请问，是否存在此类风险？

林根教授：分流术导致腹腔种植转移的风险很低，目前的数据也证实了这一点。坦白来讲，对于已出现脑膜转移的患者而言，首要任务是解决生存问题。即便发生腹膜转移，通常也不会影响患者的生存。从实际情况来看，在有脑膜转移的患者中，腹腔种植转移的发生率极低，可能在一万例中仅出现几例。任何医疗操作都需权衡利弊，对于此类患者，腹腔分流术的益处远大于潜在风险。截至目前，尚无接触过因脑膜转移接受脑室腹腔分流术后出现腹腔种植转移的病例，因此患者无需过度纠结这一问题。

这就如同已有脑膜转移的患者无需过度担心肺转移一样，脑部作为重要器官，应优先解决其问题。若因顾虑风险而延误治疗，导致神经功能和认知功能受损、生活质量下降，反而得不偿失。事实上，类似穿刺导致转移的风险也极低，大规模数据显示，一万例穿刺患者中出现转移的情况不到一例，不必对此过度担忧。

对于脑室腹腔分流术，患者更应关注的是术后可能出现的并发症，如常见的堵塞、感染以及引流效果等实际问题。

问：经Ommaya囊给药与腰穿给药在剂量方面是否存在差异？药物经Ommaya囊可直接进入脑室，给药的剂量是否要低于腰穿给药？

林根教授：这种说法没有太多道理。在同等剂量下，脑室给药（经Ommaya囊）的效果优于腰穿给药，这一结论有充分依据，而给药方式及剂量的确定，均基于药代动力学参数。

早在20世纪70年代，腰穿给药方式借鉴自血液肿瘤的治疗——高度侵袭性淋巴瘤常累及中枢，由于多数化疗药难以透过中枢，需通过腔内给药进行预防和治疗，其剂量便依据药代动力学参数确定。以甲氨蝶呤为例，静脉给药时，多数患者脑脊液中药物浓度无法达到有效治疗水平；即便采用大剂量（500毫克/平方米）静脉给药，仍有相当一部分患者的脑脊液药物浓度低于有效水平。但当直接向脑室注射较低剂量（6.25毫克/平方米）时，绝大多数患者脑脊液药物浓度可达到有效治疗浓度，且能维持两天，之后才降至有效浓度以下。反观同等剂量腰穿给药，仅部分患者能达到有效浓度，相当一部分患者无法达标，这表明给药部位对药物浓度影响显著。

培美曲赛的药代动力学研究从动物延伸至人体。动物实验推算，人体通过脑室给药5-10毫克即可达到有效浓度；而静脉给药时，需30-50毫克才能使脑脊液中药物浓度达标。临床研究中，培美曲赛的剂量爬坡试验显示，10毫克剂量已显现疗效，且为最大耐受剂量（部分患者在该剂量下出现骨髓抑制等毒性反应），但更高剂量（如50毫克）也未出现明显问题。这说明给药需结合部位及患者反应调整，在无副作用且有疗效的前提下，应选择最低有效剂量，例如10毫克有效则无需使用50毫克，若10毫克无效且30毫克无副作用，30毫克便是更合适的剂量。

在由全国140余位专家共同制定的《肺癌脑膜转移中国专家共识》中，培美曲赛的脑室给药剂量被规定为10-50毫克，每周1-2次，连续给药4周后进入维持阶段，在这个剂量范围内都是可行的，临床中部分患者仅用10毫克即有效，无需升级剂量。从临床实践看，腰穿给药若用30毫克，脑室给药则可从较低剂量（如10毫克）开始，更为稳妥。目前正在开展的全国多中心脑膜转移研究中，培美曲赛的剂量设定为30毫克，每周1次，连续4周后，每21天给药1次。

个性化问题答疑

问：一名58岁男性患者，2021年5月确诊肺腺癌晚期，脑多发转移，EGFR19突变；2023年8月起奥希替尼缓慢耐药后，肺局部放疗控制；2024年5月起奥希替尼+卡铂+培美曲塞+贝伐珠单抗维持治疗。近期突发头痛、呕吐、视力模糊，怀疑脑膜转移。挂了甘露醇和地塞米松，也用了双倍奥希替尼，目前在用佐利替尼。症状依然不见好转，做了两次腰穿未取到肿瘤细胞，做了脑部增强核磁也未看到异常，但脑脊液CEA为260。请问，下一步是否要马上鞘内注射，还是先装囊？

林根教授：尽管未检测到肿瘤细胞，但脑脊液CEA高达260，基本可确诊为脑膜转移，建议由经验丰富的医生重新研读脑部影像。

对于脑膜转移引发的颅内压增高，甘露醇和地塞米松的疗效通常较差。当前需从两方面着手：一方面，应对脑脊液进行基因检测，以此为依据调整全身治疗方案；另一方面，局部治疗可先进行几次鞘内注射，待病情稳定后再考虑安装Ommaya囊。这是因为装囊后，往往需要数天之后才能开始鞘内注射，而先进行鞘内注射有助于更快控制病情，为后续治疗创造条件。

问：一名39岁男性患者，4月4日因头疼入院检查，头部磁共振发现多发肿瘤，最大4.3cm×3.7cm，有脑水肿，肺部CT多发肿瘤，最大1.5cm×1.3cm，PET-CT显示淋巴转移，脑部转移；4月11日肺部穿刺活检肺腺癌；4月13日开始贝伐珠单抗+培美+奈达铂；4月16日基因检测显示ALK融合突变。目前正在服用伊鲁阿克片，5月3日脑部复查显示头部病灶由4.3cm缩至2.3cm，现已服用靶向药两个多月，体感很好，是否需要增加化疗？头部需要进行放疗吗？

林根教授：对于ALK融合的肺腺癌患者，一般不推荐在服用靶向药期间联合化疗。这是因为ALK靶向药的疗效显著，患者的中位无进展生存期可达数十个月甚至60个月以上，远优于EGFR突变患者使用三代TKI时约19个月的中位PFS，后者是因疗效有限，常需联合化疗以延长控制时间、提高生存率，而ALK靶向药单药治疗已能实现长期有效控制，无需额外联合化疗。

关于头部放疗，ALK靶向药对脑部病灶的控制效果大多较好。若需加强局部控制，建议待脑部病灶缩小至最小程度后再进行放疗，具体时机需结合个体情况考量。由于ALK患者的中位生存期已超过6-7年，长期生存背景下需重点关注生活质量及放疗的远期副作用。临床中可优先选择立体定向放疗，以减少副作用；若确实需要进行全脑放疗，则需采用海马体保护等技术，降低神经功能损伤风险。因此，放疗方案的制定需充分体现个性化，平衡疗效与安全性。

问：患者为小细胞肺癌广泛期三线，新发脑转移2个病灶（小脑蚓部、右侧脑室旁），采用芦比替定化疗。请问，放疗应该选择全脑放疗还是精准放疗？放疗是否可以与化疗同步进行？还有哪些方法可用，替莫唑胺、洛莫司汀、苯达莫司汀、电场疗法？

林根教授：对于广泛期小细胞肺癌三线治疗中出现的2个新发脑转移灶（小脑蚓部、右侧脑室旁），放疗方案的选择需结合疾病特点考量：

小细胞肺癌易发生脑转移，即便当前仅发现2个病灶，仍建议采用全脑放疗联合局部立体定向放疗（SBRT）——全脑放疗作为“基础打底”，可覆盖潜在微转移灶，局部SBRT则针对可见病灶进行推量照射，以实现根治效果。这与非小细胞肺癌不同，后者若仅存在2个脑转移灶，通常仅需SBRT局部治疗即可，无需全脑放疗。

关于放疗与化疗的同步性，小细胞肺癌的全脑放疗一般不会明显延迟化疗，可与芦比替定化疗同步进行，但建议尽量安排在化疗间歇期。局部放疗对全身治疗的影响较小，仅当放疗范围涉及扁骨等影响骨髓储备功能的区域时，可能与化疗产生叠加的骨髓抑制副作用，需加以注意。

除放化疗外，小细胞肺癌目前已有一些突破性治疗手段，例如针对DLL3靶点的双特异性抗体等免疫治疗药物，可作为三线治疗的考量方向。对于替莫唑胺、洛莫司汀、苯达莫司汀等药物，个人认为在该情况下必要性不大。而电场疗法虽在胶质瘤中显示出一定疗效，但在小细胞肺癌中尚无适应症，且性价比极低，花费高昂还未必能达到预期效果，不推荐使用。

问：患者为肺腺癌ⅣB期，30岁，EGFR 19突变，两年前确诊脑实质脑膜转移，服用双倍伏美替尼，鞘注几次后因癫痫昏迷进行了脑室心房分流术，并且联用佐利替尼后恢复意识。恢复后开始服用3粒伏美替尼+佐利替尼（晚上一次性2颗200mg*2）。近期检查到脑膜脑实质进展，病人体感很好，与常人无异，现在调整为4粒伏美+佐利替尼（早晚各200mg一粒）。请问，调整用药后可以控制脑实质和脑膜进展吗？在体感还好的情况下，有必要加鞘注吗？能否先吃药2个月复查后再决定是否鞘注？

林根教授：判断调整用药后能否控制脑实质和脑膜进展，关键要结合脑脊液的基因检测结果明确耐药原因。若已发生耐药，单纯增加伏美替尼剂量往往难以起效，甚至可能因药物叠加导致皮疹、腹泻等副作用升高。

关于佐利替尼的使用，脑膜转移时血脑屏障已在很大程度上被破坏，其对药物渗透的影响与正常屏障存在本质区别，因此无需过度依赖所谓“能透过血脑屏障”的药物。伏美替尼单药对脑膜转移的有效率约25%，且持续时间较短，联合用药未必能提升疗效，反而可能增加不良反应。

临床中，部分患者存在“靶向药累加使用、耐药后仍持续使用”等误区。研究表明，靶向药耐药后停药一段时间，耐药细胞（如T790M突变细胞）生长优势会减弱，敏感细胞比例回升，此时再用药可能恢复疗效，且停药后仅不到6%的患者会出现病情爆发性进展，概率较低。因此，耐药后及时调整方案更为关键，而非单纯加量或叠加用药。这位患者已出现癫痫发作且接受过脑室心房分流术，提示病情需积极干预。若耐药原因并非剂量不足所致，应该尽早进行鞘注。

问：患者经腰穿确认存在脑膜转移，目前没有任何症状，但是从腰穿第二天开始出现大腿酸疼，请问是何原因？

林根教授：患者鞘注后第二天出现大腿酸疼，大概率与医生的操作相关，可能是操作过程中对局部神经造成了轻微影响。这种不适通常属于暂时性的，一般一两天内即可缓解。

林根 教授

首都医科大学附属北京胸科医院

肿瘤中心主任

博士，主任医师，博士研究生导师

国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常务委员

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会常务委员

中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专业委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员

福建省卫生系统突出贡献中青年专家