抑制自噬机制研究获进展！南昌大学团队发现潜在治疗靶点

【导读】泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）是一种细胞内蛋白质降解途径，在调节肿瘤发生和发展方面发挥着重要作用。

7月23日，南昌大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“UBE4B promotes gastric cancer proliferation and metastasis by mediating FAT4 ubiquitination and degradation”，本研究旨在揭示 UBE4B 在胃癌（GC）发展中的功能意义及其重要机制。研究人员通过生物信息学分析、免疫组织化学（IHC）、蛋白质印迹法和实时 PCR 检测了 UBE4B 在人类胃癌样本、胃癌细胞系以及小鼠异种移植肿瘤模型中的表达情况。研究发现，UBE4B 在胃癌中高表达，并促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭。TMT分析表明，脂肪瘤癌基因同源物 4（FAT4）是 UBE4B 的下游基因。蛋白质印迹实验和生物样本的透射电子显微镜（TEM）结果表明，UBE4B 抑制胃癌细胞的自噬，并通过泛素化直接结合并降解 FAT4。这些结果表明，UBE4B 可通过介导 FAT4 泛素化降解来抑制自噬并促进胃癌进展，本发现为胃癌的治疗提供了新的潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07794-8#Sec11

背景知识

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胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第五大常见原因。尽管大多数国家胃癌的发病率在下降，但临床专家预测，随着人口老龄化，未来胃癌病例数量将会增加。由于胃癌的发病机制仍不清楚，必须确定新的更有前景的治疗靶点，以改善胃癌患者的预后。

UBE4B 促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭

02

研究人员利用 siUBE4B 和过表达质粒在 MKN45 和 AGS 细胞中敲低和过表达 UBE4B，以探究 UBE4B 在胃癌（GC）发展中的潜在作用。实时 PCR 分析 UBE4B mRNA 水平以及蛋白质免疫印迹实验分析 UBE4B 蛋白水平证实了 siUBE4B 和过表达质粒构建成功。集落形成实验的结果表明，与对照细胞相比，UBE4B 敲低的胃癌细胞形成的集落数量显著减少。UBE4B 过表达的胃癌细胞形成的集落数量显著增加。研究人员通过迁移实验评估了UBE4B 对细胞迁移的影响。UBE4B 敲低显著降低了胃癌细胞的迁移能力，而 UBE4B 过表达则显著促进了胃癌细胞的迁移。研究人员进一步通过迁移实验评估胃癌细胞的侵袭能力，结果表明，当 UBE4B 下调时，胃癌细胞的侵袭受到抑制，而其上调则促进了侵袭。研究人员进行了细胞计数试剂盒 8（CCK-8）实验以评估 UBE4B 对细胞增殖的影响。CCK-8 检测的结果表明，UBE4B 敲低降低了胃癌细胞的活力，而其过表达则提高了胃癌细胞的活力。

UBE4B 通过 FAT4 发挥其致癌作用

03

研究人员通过使用 PyMOL 软件和 GRAMM 在线网页进行分子对接，阐明了 UBE4B 调节 FAT4 的作用机制。

此外，研究人员评估了 UBE4B 介导的泛素化诱导的 FAT4 下调和上调对 UBE4B 诱导的胃癌细胞增殖的影响。研究人员为敲低和过表达分别设计了四个亚组，用于后续的细胞实验。CCK-8 和集落形成实验表明，UBE4B 的下调降低了 MKN45 细胞的增殖能力，而 FAT4 的敲低则恢复了 UBE4B 敲低细胞的增殖能力。同样，UBE4B 的过表达增加了 MKN45 细胞的增殖能力，而 FAT4 的过表达则恢复了 UBE4B 过表达细胞的增殖能力。随后，研究人员进行了迁移实验以检测细胞迁移和侵袭情况。结果表明，UBE4B 的下调降低了 MKN45 细胞的侵袭和迁移能力，而 FAT4 的敲低则恢复了 UBE4B 敲低细胞的侵袭和迁移能力。同样，UBE4B 的上调增强了 MKN45 细胞的侵袭和迁移能力，而 FAT4 的过表达则恢复了 UBE4B 过表达细胞的侵袭和迁移能力。

UBE4B 的致癌作用取决于 FAT4 的降解

结论

04

总之，UBE4B 的上调导致了 FAT4 蛋白的降解，并促进了胃癌细胞的生长。这些发现表明，UBE4B 可能成为胃癌新的预后生物标志物和治疗靶点。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07794-8

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