周末作息颠倒会导致脂肪肝？毕艳教授团队揭秘背后的关键因子

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居然是它，一起来解锁吧！

撰文 | 大林

点评专家|毕艳教授

在快节奏的现代社会，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝脏疾病之一。除了传统认知中的营养过剩和缺乏运动，一种普遍的生活方式——“社交时差”（Social Jetlag, SJL），正悄然成为诱发代谢紊乱的“隐形杀手”。

近期，南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科毕艳教授团队在国际权威期刊《Military Medical Research》上发表的一项研究，系统揭示了社交时差导致脂肪肝的核心机制[1]。这项工作是该团队在泌乳素代谢领域系列原创性研究中的又一重要突破，为理解和干预此类疾病提供了全新的视角。

医学界特此整理，并有幸邀请到了毕艳教授分享见解，以飨各位同道。

什么是“社交时差”？

“社交时差”并非指跨时区的飞行，而是指个体在工作日与休息日之间睡眠-清醒时间的差异。例如，一个人在工作日习惯晚睡早起，而在周末则熬夜到更晚、起床也更晚，这种作息上的不规律导致了体内生物钟与社会时钟的“脱节”。据统计，全球约40%-70%的人口存在超过1小时的社交时差，这使其成为最普遍的一种慢性昼夜节律紊乱。尽管已有研究表明社交时差与肥胖、2型糖尿病风险增加有关，但其与脂肪肝之间的直接关联及深层机制一直有待阐明。

研究新发现：社交时差是脂肪肝的独立危险因素

为了探究这一问题，研究团队首先开展了一项涉及197例接受肝活检受试者的临床研究。结果明确指出，经历社交时差（SJL≥1小时）的个体，其MASLD的患病风险显著高于对照组。在排除了年龄、性别、体重指数（BMI）及多项代谢指标的干扰后，逻辑回归分析依然证实，社交时差是MASLD的一个独立危险因素。这一发现为“不规律作息伤肝”提供了强有力的临床证据。

机制探索：被扰乱的“信使”——泌乳素（PRL）节律

那么，社交时差究竟是如何作用于肝脏的呢？研究人员将目光投向了连接中枢生物钟与外周器官的关键调控系统——激素。通过对受试者一天中多个时间点的垂体激素水平进行检测，一个关键角色浮出水面：PRL。

在健康状态下，PRL的分泌呈现出明显的昼夜节律，夜间高、午后低。然而，在社交时差组中，这种节律性被显著“削平”，全天水平都异常偏低。进一步分析发现，PRL节律振幅的降低程度，与社交时差的严重程度及肝脏脂肪变性程度均呈负相关。中介效应分析更是证实，社交时差对MASLD的致病效应中，约有28.98%是由PRL节律紊乱所介导的。

从垂体到肝脏：一条清晰的信号通路被揭示

为了验证这一机制，研究团队构建了模拟社交时差的小鼠模型。与临床观察一致，经历长期“时差倒错”的小鼠出现了显著的肝脏脂肪堆积。

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源头：垂体PRL合成受阻

研究发现，社交时差直接影响了大脑垂体中PRL的基因转录。核心时钟转录因子——视黄酸受体相关孤儿受体α（RORα）本应在特定时间与Prl基因的启动子结合，从而激活其节律性表达。但在社交时差条件下，RORα与启动子的结合能力显著下降，导致PRL的节律性合成从源头上就被抑制了。

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下游：肝脏脂质合成失控

被扰乱的PRL节律信号通过血液循环传递至肝脏。肝脏的转录组学分析（RNA-seq）显示，在社交时差状态下，肝细胞内的PRL信号通路节律被重新编程，这导致关键蛋白CCND1（细胞周期蛋白D1）的表达显著下调。CCND1不仅调控细胞周期，近期还被发现能抑制肝脏中的新生脂肪合成。当CCND1减少时，其对下游脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制作用被解除，从而导致肝脏脂质合成“刹车失灵”，大量脂肪因此堆积。

“时间疗法”：恢复节律或成治疗新策略

该研究最令人振奋的发现之一在于其对治疗的启示。研究人员在经历社交时差的小鼠模型中尝试补充外源性PRL。结果发现，与常规给药相比，在PRL分泌的生理低谷时间点进行给药，能更有效地逆转肝脏脂肪变性、改善糖耐量和胰岛素抵抗。这一结果有力地支持了“时间疗法”（Chronotherapy），即在疾病治疗中，药物的给药时间与生物节律相契合，可以达到事半功倍的效果。

展望未来：从机制阐明到智能“时间疗法”的转化之路

本项研究首次系统阐明了社交时差通过“垂体-肝脏轴”诱发脂肪肝的完整分子通路：社交时差→抑制垂体RORα的转录调控功能→破坏PRL分泌节律→重编程肝脏PRL信号通路→下调CCND1→促进脂质合成→脂肪肝（图1）。

图1. 垂体PRL节律紊乱促进脂肪肝发生的机制

更进一步，毕艳教授团队并未止步于机制的阐明，而是积极探索将 “ 时间疗法 ” 理念转化为现实的可能。在另一项发表于《 Advanced Science 》的研究中 [2] ，团队成功开发了一种由 PLGA 材料为外壳，包裹着载有PRL、黑磷及温敏性水凝胶核心的仿生光热响应核壳微针。

在 脂肪肝小鼠动物模型 中 证实，该微针节律性释放的泌乳通过激活肝细胞的 PRLR/STAT5 信号通路，抑制了关键的脂肪酸转运蛋白 CD36 的表达，从而减少了肝脏对脂肪酸的摄取，达到减轻肝脂肪变性的效果 （图 2 ） 。这种具有 PRL 节律释放特性的光热响应核壳微针在脂肪肝疾病治疗方面展现出重要的应用前景。

图2 仿生光热响应核壳微针在脂肪性肝病治疗中的应用

这一从揭示病因到开发智能递药系统的完整研究链条，标志着从基础发现到转化应用的重大跨越，为未来通过更智能、更精准的方式干预节律紊乱相关疾病开辟了全新的道路。

专家点评解疑

Q1

这项研究发现PRL节律振幅降低与肝脏脂肪变性程度呈负相关，这是否意味着可以通过监测PRL的节律变化，来评估脂肪肝的进展风险？未来能否将PRL节律作为MASLD的早期预警指标？

毕艳教授

本研究发现泌乳素的节律振幅降低增加脂肪肝的发生风险，对于泌乳素处于生理范围内的人群，泌乳素节律能够联合其他代谢参数作为预警脂肪肝的指标。本研究纳入的受试者为单纯性MASLD人群，今后的研究将会进一步分析泌乳素节律在MASH、肝硬化及肝纤维化中的转归规律，明确其能否预测脂肪肝疾病及其进展为MASH，肝纤维化甚至肝硬化的风险。

Q2

这种基于节律的干预策略，是否可以扩展到其他与社交时差相关的代谢疾病？比如，能否通过调整给药时间，增强现有脂肪肝药物（如调控脂质合成的药物）的疗效？

毕艳教授

社交时差能够增加2型糖尿病，肥胖等疾病风险。我们研究发现对于社交时差诱导的小鼠，在泌乳素最低点（ZT12）时给予泌乳素补充能够更有效地减少肝脏脂质沉积，其机制是由于此时泌乳素干预能够更大程度地减少肝脏脂质合成关键酶的表达。

基于本研究，在社交时差相关的其他代谢性疾病药物靶点开发中也应该考虑药物不同作用时间的疗效差异。既往已经有研究报道了节律治疗在脂肪肝中具有重要作用，如过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα）激动剂治疗小鼠脂肪肝时，ZT8干预（肝脏PPARα表达水平最高点）改善脂肪肝的效果显著优于ZT20（肝脏PPARα表达水平最低点）（2018，Cell 174，1–12）。

因此这些研究表明未来在脂肪肝药物的研发过程中还应该纳入给药时间这一变量，从而增加药物的疗效。

专家简介

毕艳教授

南京鼓楼医院

• 主任医师，教授，博导，国家万人计划领军人才

• 南京鼓楼医院副院长，临床医学研究院院长，内分泌科学科带头人

• 中华医学会糖尿病学分会委员，江苏省医学会糖尿病学分会候任主任委员，江苏省老年医学学会内分泌专委会主任委员

• 研究集中于糖尿病、肥胖、脂肪肝的临床与基础研究，以第一及通讯作者在

  Cell Metabolism

  Diabetes Care

  Nature Communications

  Journal of Hepatology

  Diabetes

  等杂志发表SCI论著92篇

• 主持四大慢病国家科技重大专项，国家自然科学基金原创探索项目、重点项目

• 获中华医学会糖尿病学分会杰出青年科学研究奖，中国糖尿病十大研究最具影响力研究奖，江苏医学科技奖一等奖

参考文献：

[1]ZHANG P-Z, SHI Y-H, GUO Y-X, et al. Social jetlag elicits fatty liver via perturbed circulating prolactin rhythm-mediated circadian remodeling of hepatic lipid metabolism [J]. Military Medical Research, 2025, 12(1): 29.

[2]YIN H, TANG W, HUANG D, et al. Bioinspired Prolactin Pulse Release from Responsive Microneedles for Inhibiting Fatty Liver Formation [J]. Advanced Science, n/a(n/a): e08364.

本文来源丨医学界消化肝病频道 责任编辑丨小林

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