Nat Immunol | T细胞发育新机制：组织蛋白酶L参与T细胞阳性选择

撰文丨我的闺蜜老红帽

T 细胞 在胸腺 中的发育过程 主要包括阳性选择和阴性选择 。 阳性选择主要 发生 在胸腺皮质区。双阳性 T 细胞（ CD4+CD8+ ）在胸腺皮质中与皮质胸腺上皮细胞（ cTEC ）表面的自身抗原肽 -MHC 复合物相互作用。如果 T 细胞受体（ TCR ）能够以适当的亲和力识别这些复合物，细胞就会被保留并进一步分化为单阳性 T 细胞（ CD4+ 或 CD8+ ），否则将被清除。通过阳性选择， T 细胞获得了 MHC 限制性，即能够识别自身 MHC 分子呈递的抗原。 而 阴性选择主要 发生 在胸腺髓质区。单阳性 T 细胞在髓质中与髓质胸腺上皮细胞（ mTEC ）表面的自身抗原肽 -MHC 复合物相互作用。如果 T 细胞的 TCR 以高亲和力识别这些复合物，细胞会被诱导凋亡；以低亲和力结合的 T 细胞可能分化为调节性 T 细胞 （ Treg ） ；只有不识别这些复合物的 T 细胞才能通过选择并发育为成熟 T 细胞。通过阴性选择，潜在的自身反应性 T 细胞被清除，从而避免自身免疫反应【1,2】。胸腺选择过程确保了 T 细胞能够有效识别自身 MHC 分子呈递的抗原（阳性选择），同时避免对自身抗原产生过强的免疫反应（阴性选择），从而维持免疫系统的正常功能。虽然阴性选择消除了自身反应性 T 细胞，但阳性选择如何 保留适当亲和力细胞的机制 仍不清楚【3】。

通常来说，阳性 选择 具有自身 MHC 限制 性 。 当 然，无论 是哪种 MHC 等位基因，识别特定 MHC 配体的 T 细胞都以相似的频率出现，并且 ， 自身 MHC 限制可能间接导致过度 MHC 反应性 TCRs 的 阴性 选择【4,5】。越来越多的证据也表明，阳性选择会影响 T 细胞的功能，例如 CD5【6】。 CD5 在 T 细胞的胸腺发育早期阶段就出现，最初在双阴性胸腺细胞上以低密度表达，随着发育进程，在成熟 T 细胞上表达水平升高。 CD5 的表达水平与 TC R 信号强度相关，反映了选择性 TCR-pMHC 相互作用的强度，并与对外来抗原的反应性有关【3,7】， 并且参与 初始 T 细胞向 记忆 性 T 细胞、 辅助 T （ TH ）细胞或 Tre g 的 分化。

阳性选择依赖于 cTECs 。对于 I 型 MHC （ MHC I ） ， c TECs 表达含有 β5t 亚基的 “ 胸腺蛋白酶体 ” ， β5t 缺乏严重影响胸腺 CD8 T 细胞的发育。对于 II 型 MHC （ MHCII ）， c TEC 利用自噬相关机制进行非常规内源性 MHCII 装载。 上述 途径 异常会导致 CD4 + T 细胞选择 异常 。缺乏胸腺特异性丝氨酸蛋白酶 PRSS16 的小鼠表现出 CD4 + T 细胞应答受损和 TCR 阳性选择减少。在与形成 cTEC pMHCII 配体有关的途径中，组织蛋白酶 L （ Cathepsin L ， CTSL ） 缺失，会引起 胸腺 CD4 + T 细胞群显著减少。组织蛋白酶是溶酶体蛋白酶的家族 之一 。 CTSL 在 c TEC 中 高水平 表达，但在其他 MHCII 抗原递呈细胞 中几乎不存在，而组织蛋白酶 S 则表现出相反的表达模式。这两种酶在 MHCII 途径中具有双重功能， 包括 降解 MHCII 相关的 恒定 链和加 工 生成用于装载 MHCII 的 多 肽。重要的是， CTSL 的降解 恒定链并 不能解释其对 CD4 + T 细胞高效选择。到目前为止，有限的分辨率和细胞数量阻碍了 cTEC MHCII 配体的全面 解析 。然而，对表达 CTSL 或组织蛋白酶 S 的成纤维细胞中 MHCII 配体的分析显示了定性和定量差异，这表明 cTECs 上 CTSL 依赖 型 MHCII 配体可能对 CD4 T 细胞阳性选择至关重要。然而， CTSL 对 CD4 T 细胞库的多样性和功能的影响尚不清楚。

近 日 ，来自德国慕尼黑大学的Ludger Klein团队 在Nature Immunology上发表 了文章Cathepsin L-dependent positive selectionshapes clonal composition and functionalfitness of CD4+T cells， 就上述问题进行的深入探讨。

为了选择性地 敲除 TECs 中的 C TLS ，作者 构建 了 CtslΔTEC 小鼠。与 同窝野生 小鼠相比， CtslΔTEC 小鼠 的 CD4 单阳性 （ CD4SP ） 胸腺细胞减少。 Foxp3 + Treg 细胞占 CD4SP 胸腺细胞的比例不变；然而， 来自外周 的 CD73 + CCR7− 浸润细胞 比例有增加的趋势。外周 CD4 T 细胞群减少，含有更多的 “ 记忆样 ”Foxp3−CD44 + CD62L− 细胞和 Foxp3 Treg 细胞。 CtslΔTEC 小鼠 的 CD8 T 细胞 和 胸腺结构正常 ，且 未出现皮肤缺陷 。

接下来 ，作者 深入 讨论了与 CTSL 缺陷相关的 CD4 T 细胞库变化。在缺乏 CTSL 的情况下， T CR 的高度选择性 异常 导致 细胞库多样性 显著减少。然而， CTSL 非依赖型 TCR 得以 被 大量 保留。

最后，作者还发现 在缺乏 CTSL 的情况下，阳性选择信号较弱 。 在 CtslΔTEC 小鼠中 ， 以看似不依赖于 CTSL 的方式选择的 CD4 T 细胞 ， 表现代谢 稳态被打破和 对 TCR 信号 响应弱化 。

综上所述，作者发现CTSL通过促进全库多样性和微调CD4+T细胞功能来影响CD4+T细胞的选择。

https://doi.org/10.1038/s41590-025-02182-y

制版人：十一

参考文献

1. Klein, L., Kyewski, B., Allen, P. M. & Hogquist, K. A. Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don ’ t see).Nat. Rev. Immunol.14, 377 – 391 (2014).

2. Klein, L. & Petrozziello, E. Antigen presentation for central tolerance induction.Nat. Rev. Immunol.25, 57 – 72 (2025).

3. Vrisekoop, N., Monteiro, J. P., Mandl, J. N. & Germain, R. N. Revisiting thymic positive selection and the mature T cell repertoire for antigen.Immunity41, 181 – 190 (2014).

4. Chu, H. H. et al. Positive selection optimizes the number and function of MHCII-restricted CD4+ T cell clones in the naive polyclonal repertoire.Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 11241 – 11245 (2009).

5. Huseby, E. S. et al. How the T cell repertoire becomes peptide and MHC specific.Cell122, 247 – 260 (2005).

6. Hogquist, K. A. & Jameson, S. C. The self-obsession of T cells: how TCR signaling thresholds affect fate ‘ decisions ’ and effector function.Nat. Immunol.15, 815 – 823 (2014).

7. Fulton, R. B. et al. The TCR ’ s sensitivity to self peptide – MHC dictates the ability of naive CD8+ T cells to respond to foreign antigens.Nat. Immunol.16, 107 – 117 (2015).

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