上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近年来，以司美格鲁肽（Semaglutide） 为代表的 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物，彻底改变了肥胖治疗格局，只需一周注射一次，发挥抑制食欲、减少热量摄入的作用，已被用于治疗 2 型糖尿病、肥胖症，以及心血管疾病、睡眠呼吸暂停综合症等疾病的治疗。
而现在，一种口服形式的候选药物——GRK 偏向型 β2AR 部分激动剂，在临床前试验中显示出与注射版 GLP-1 类药物类似的血糖调控和减重效果，且没有出现 GLP-1 类药物常见的副作用（导致肌肉量减少），且在 1 期临床试验中显示出良好的药代动力学特性以及良好的耐受性，因此，该候选药物有望成为治疗 2 型糖尿病和肥胖症的注射给药的 GLP-1 类药物的口服替代品。
该研究以：GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity 为题，于 2025 年 6 月 23 日发表在了国际顶尖学术期刊Cell上，论文作者来自 Atrogi AB 公司、斯德哥尔摩大学，卡罗林斯卡学院。
众所周知，GLP-1 类药物通过肠道与大脑之间的信号来影响饥饿感，这常常伴有诸如食欲减退、肌肉量减少以及肠胃问题等副作用。而该研究开发的G 蛋白偶联受体激酶（GRK）偏向型 β2肾上腺素受体（β2AR ）激动剂，能够激活骨骼肌的新陈代谢，对血糖控制和身体成分都有积极影响，且没有表现出在 GLP-1 类药物中常出现的副作用。
论文通讯作者、Atrogi AB 公司创始人兼 CSO、斯德哥尔摩大学教授Tore Bengtsson表示，这项研究结果表明，未来有可能在不减少肌肉量的情况下改善代谢健康。肌肉在 2 型糖尿病和肥胖症中都非常重要，而且肌肉量也与预期寿命直接相关。
该药物的活性成分是一种在实验室中研发的 β2 受体激动剂——ATR-258。β2 受体激动剂在临床应用中存在一个严重缺陷——会过度刺激心脏。而 ATR-258 能够以一种新的方式激活体内重要的信号通路，对肌肉产生积极影响，同时不会过度刺激心脏。
具体而言，研究团队利用基于配体的虚拟筛选和化学进化技术，开发出了一种偏向与 G 蛋白偶联受体激酶（GRK）偶联的 β2 肾上腺素受体（β2AR）通路选择性激动剂。
G 蛋白偶联受体（GPCR）的偏向性激动作用为研发更安全的药物提供了可能。目前的研究已对 G 蛋白与β-抑制蛋白之间的平衡进行了探索；然而，像G 蛋白偶联受体激酶（GRK）这样的其他转导因子仍研究不足。
GRK2对于 β2 肾上腺素受体（β2AR）介导的葡萄糖摄取至关重要，但 β2AR 激动剂由于 Gs/cAMP 诱导的心脏副作用以及 β-arrestin 依赖性脱敏作用，被认为是血糖管理的不良临床候选药物。
在这项最新研究中，研究体通过基于配体的虚拟筛选和化学进化，开发出了选择性激活β2AR 并偏向与 GRK 偶联的激动剂——ATR-258。该候选药物在高血糖和肥胖症的临床前动物模型中表现出色，与标准的 β2 受体激动剂相比，ATR-258 显示出更低的心脏副作用，与 GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽相比，ATR-258 显示出更低的肌肉副作用。
研究团队进一步在 48 名健康受试者和 25 名 2 型糖尿病患者中进行了一项安慰剂对照的 1 期临床试验，结果显示，ATR-258 具有良好的药代动力学特性，并且耐受性良好。
研究团队表示，ATR-258 代表了一种全新的治疗类型，对于 2 型糖尿病和肥胖症患者而言，有可能具有重大意义。该药物还可能实现健康减重（只减脂肪不减肌肉），而且患者无需注射给药。此外，该药物不仅能够单独发挥作用，还能够与 GLP-1 类药物联合使用，这得益于它们通过完全不同的机制发挥。
据悉，Atrogi AB 计划开展一项更大规模的 2 期临床试验，旨在观察在临床前动物模型中观察到的积极效果是否也会出现在患有 2 型糖尿病或肥胖症的人类患者身上。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00630-0
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