Nat. Biomed. Eng：一针“耐受疫苗”解决类风湿和肠炎？

研究概要

我们知道，类风湿性关节炎（RA）、溃疡性结肠炎（UC）等自身免疫病，是因为T细胞误把自己组织当“外敌”攻击。传统疗法如抗CD3抗体、IL-2等，虽然能抑制T细胞，但问题是——它们杀敌一千，自损八百：会一并压制正常免疫，导致感染风险增加。于是科学家们想到了“耐受性抗原呈递细胞”（tol-APCs）：它们能像“和平使者”一样教育T细胞别再乱来。但做法太麻烦，要把病人的细胞取出来，在体外“再教育”后再输回体内，定制化、个性化、费用高，基本劝退。本研究仅靠一针“纳米疫苗”，就能让体内的免疫细胞学会“不打自己人”，精准纠正免疫系统的“过激行为”。

研究内容

作者提出了体内生成tol-APCs的新思路：通过脂质纳米颗粒（LNP）递送编码PDL1的mRNA，使体内APCs表达PDL1成为耐受性APCs（tol-APCs）。该策略的创新在于“逆转”细胞治疗概念——无需体外培养，而是利用LNP将负共刺激信号精准送入APCs体内，从而在原位生产tol-APCs。为实现这一思路，作者从以下几个方面展开实验设计：LNP配方优化：采用试验设计（Design of Experiments, DOE）方法系统筛选LNP成分和N/P比（脂质中的胺基与mRNA磷酸基的摩尔比），以降低LNP的免疫原性。在九种初步配方中，作者发现改变SM-102、DSPC、DMG-PEG2000、胆固醇的摩尔比和N/P比，可显著影响LNP的转染效率及刺激APCs共刺激分子的水平。最终选定了配比（如A7）表现最佳：既能有效携带mRNA，又不引发APCs高表达CD80/CD86等共刺激分子

mRNA设计：作者合成了PDL1编码mRNA，并对其进行密码子优化、加帽改造，并将尿嘧啶全部置换为N1-甲基假尿嘧啶，以提高稳定性并减少内源性免疫识别。最终得到的LNP/mPDL1粒径约173 nm，表面电位约12.9 mV，适合皮下注射。

给药方式与靶向性：作者选择皮下注射的给药途径，使LNP局部进入淋巴结富集。在体内，LNP被CD11c^+和CD11b^+树突状细胞和巨噬细胞等APCs优先摄取。流式细胞结果证实，在注射LNPs/mPDL1后，淋巴结中的CD11c^+或CD11b^+细胞PDL1表达显著上调，而非APCs（CD11c^-CD11b^-）未见明显表达变化。

原文信息

标题：Generation of tolerogenic antigen-presenting cells in vivo via the delivery of mRNA encoding PDL1 within lipid nanoparticles
期刊：Nat. Biomed. Eng (2025).
DOI：https://doi.org/10.1038/s41551-025-01373-0

来源：BioMimics 医工进展

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