20亿美金大单品摔了一跤

在开创了Bcl-2抑制剂新时代，全球销售额超过20亿美金之后，维奈克拉摔了一跤。

6月16日，罗氏/艾伯维宣布，BCL-2抑制剂维奈克拉在一项三期临床试验（VERONA）中未能改善骨髓增生异常综合征（HR-MDS）患者的总生存期（OS）。

这也正式宣告，维奈克拉拓展适应症以失败告终。

在BCl-2抑制剂这条赛道上，维纳克拉是全球范围内唯一获批上市的药物，用于治疗CLL、SLL、AML。这次的失败，对维奈克拉来说，是一个实质性的重创。不仅打乱了其产品在血液肿瘤中布局的节奏，也引发了市场对BCL-2靶点适应症的再思考。

/ 01 / 曾被寄予厚望

在试图进入MDS治疗领域之前，维奈克拉早在2016年就被FDA批准用于治疗17p缺失的成人慢性淋巴白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。

2020年，维奈克拉在中国获批用于与阿扎胞苷联合治疗，75岁以上或因合并症不适于接受强诱导化疗的新诊断成人急性髓性白血病（AML）患者。

凭借在血液肿瘤领域的卓越表现，2024年维奈克拉的销售额超过20亿美金，且呈现增长态势。

作为血液肿瘤中的另一大类，MDS成为维奈克拉拓展适应症的关键目标。

MDS由于缺乏准确的动物模型，以及疾病表型的异质性对纳入临床试验患者治疗的影响，现有的药物研发及临床试验一直受到阻碍。

目前针对MDS的标准治疗药物还是以去甲基化药物（HMA）为主：如阿扎胞苷、地西他滨等。但整体疗效仍然有限，OS不足15个月，5年生存期低于20%。更严重的是，超过一半的患者对HMA治疗快速耐药，缺乏有效的替代方案。

随着血液肿瘤领域“去化疗”治疗策略的兴起，维奈克拉作为靶向BCL-2的小分子抑制剂，被视为减少传统化疗毒性的理想选择。

由于MDS与AML在临床表现和分子特征上具有连续性，特别是高危MDS患者常发展为AML，艾伯维希望维奈克拉在AML领域的成功能够复制到MDS领域。

此前在一项纳入107例MDS患者的1b临床试验中，维奈克拉联合阿扎胞苷的表现也较为优异。结果显示，达到CR或骨髓CR的最佳缓解率分别为29.9%和50.5%（mOR为80.4%）。中位OS为26.0个月，1年和2年生存率估计值分别为71.2%和51.3%。但是RP2D治疗组的107例患者，均经历了至少1次的不良事件。

而在Ⅱ期临床试验中，维奈克拉联合地西他滨在21名高危MDS患者中表现较好，24%的患者达到CR，10%达到CRI。

尽管样本规模有限，但这些积极信号为后续大规模三期试验提供了支持与依据。

因此，维奈克拉被艾伯维寄予厚望。一旦成功完成MDS三期临床试验，将进一步扩大其在血液肿瘤的治疗范围，更能够为其带来数十亿美元的市场增长空间。

然而，随着三期临床结果的公布，维奈克拉联合阿扎胞苷未能显著延长MDS患者的总体生存期。艾伯维的算盘暂时落空，打乱了其血液瘤产品布局的节奏，同时也再度暴露出MDS领域长期以来缺乏突破的现实困境。

/ 02 / 谁能拿下MDS

2022年发布的血液系统指南指出MDS和AML之间疾病存在连续性，其中约有1/3的高危患者会转化为AML。

为什么Venetoclax能拿下AML这个适应症，却无法MDS患者中取得突破？这与维奈克拉的靶点特性分不开。

作为靶向BCL-2的高亲和力抑制剂，维奈克拉的机制核心在于诱导线粒体途径的细胞凋亡。

通过解除BCL-2对BAX/BAK的抑制，调节线粒体膜的通透性，诱导细胞凋亡。此外，诱导细胞色素C（cytochrome c）释放，进一步激活 caspase-9，启动 caspase-3/7的级联反应诱发细胞程序性死亡。

获益于维奈克拉的AML患者，通常具有更高的BCl-2依赖性。而MDS的异质性更强，部分MDS细胞依赖MCL1，对BCL-2的依赖性不稳定。因此，维奈克拉/HMA的联合治疗不具有特异性，属于泛靶点药物组合。

此外，MDS患者背景复杂，约有80~90%的MDS患者存在基因突变，以ASXL1、TP53、TET2多见。

在一项针对AML的二期临床试验中发现，NPM1/IDH1突变的患者对药物反应最大，相比之下，携带TP53的患者CR/Cri率只有30%。这再次证明TP53突变会阻断DNA损伤通路，影响维奈克拉的疗效。

此前，针对TP53突变的特效药也没有在MDS领域突围。Aprea Therapeutics的P53突变抑制剂Eprenetapopt联合阿扎胞苷治疗MDS的III期临床失败。

除了药物治疗的靶向性需要进一步改善，毒性的问题更值得关注。

BCL-2蛋白天然存在于造血干细胞中，是维持骨髓正常造血的关键因子。维奈克拉在诱导癌细胞凋亡的同时，会“误伤”表达BCL-2的正常造血细胞。

MDS患者本身就存在贫血、骨髓衰竭的问题。而维奈克拉作为凋亡诱导剂，容易进一步造成骨髓造血抑制。

60%的AML患者在接受维奈克拉治疗后出现中性粒细胞的减少，诱发感染，一旦感染严重就有致死风险。

虽然维奈克拉这次的完整临床结果还没有公布，但不难猜测，MDS的非BCL-2靶向性，以及维奈克拉的毒性问题是硬伤。

当然，维奈克拉的失利并不意味着BCL-2抑制剂在MDS领域的探索结束。一方面，MDS存在着急切的未被满足的临床需求，市场规模不可小觑；另一方面，维奈克拉也不是唯一瞄准MDS适应症的BCL-2药物，包括亚盛医药等后来者也在加紧布局。

此前，亚盛医药在2024年的ASH大会上汇报了APG-2575联合阿扎胞苷在高危TN或R/R MDS患者中的良好表现。

在8例R/R MDS患者中， DOT为3.2个月（1.2-9.4），ORR为75.0%。在既往接受过多治疗的36例可评估患者中，总ORR达63.9%。

那么，APG-2575能否继续保持该临床数据，实现超车？未来，谁又能先一步拿下MDS适应症呢？