溶瘤病毒递送新抗原p-MHC复合物作为癌症疫苗，改写癌症治疗格局！

近日， 福建医科大学孟超肝胆医院刘小龙教授团队在《EMBO Molecular Medicine》发表了一篇研究文章，成功开发出一种创新策略，通过溶瘤病毒递送肽-主要组织相容性复合物（p-MHC），显著提升了基于新抗原的肿瘤疫苗的通用性和疗效，为众多癌症患者带来了新的希望。

肿瘤新抗原能激发机体产生特异性抗肿瘤免疫反应，被视为癌症治疗的理想靶点。然而，新抗原疫苗在临床应用中面临诸多挑战。

一方面，新抗原的个性化特征使得疫苗制备成本高昂、耗时久，需对每位患者的肿瘤基因组进行测序和分析，筛选出独特的新抗原，这一过程不仅复杂，还限制了疫苗的广泛应用。

另一方面，预测算法的不确定性导致难以精准识别能有效激活免疫系统的新抗原，且肿瘤异质性使得肿瘤细胞的新抗原表达不断变化，容易产生免疫逃逸，严重影响治疗效果。

为攻克这些难题，研究团队将目光投向了溶瘤病毒（OVs）。OVs 具有在肿瘤细胞中特异性复制、裂解肿瘤细胞释放抗原、调节肿瘤微环境以及激活机体抗肿瘤免疫等特性，是极具潜力的肿瘤治疗载体。

在研究过程中，团队首先构建并验证了基于腺病毒载体的新抗原疫苗，从鼠肝癌细胞系 Hepa1-6 中筛选出 7 种与 MHC-I（H- 2Kb）结合的新抗原，将其与 H-2Kb 分子的跨膜和胞内结构域融合，以Furin 蛋白酶切割位点 （RGRKRRS）或非免疫原性甘氨酸/丝氨酸接头 （GGSGGGGSGG）连接， 并通过腺病毒载体进行表达。

图1 腺病毒载体新抗原疫苗的生成和验证

结果发现，该疫苗在体外能够有效激活小鼠脾脏单核细胞，诱导产生大量 IFN-γ，增强 T 细胞的细胞毒性，显著提高对肿瘤细胞的杀伤能力。在体内实验中，接种该疫苗的小鼠对肿瘤细胞的攻击表现出强大的抵抗力，肿瘤生长得到有效抑制，充分证明了腺病毒作为新抗原疫苗载体的有效性。

随后，研究团队进一步探索了通过溶瘤病毒递送p-MHC复合物对疫苗致敏 T 细胞细胞毒性的影响。他们构建了携带新抗原p-MHC复合物编码基因的腺病毒Adv-NFH 和 Adv-NGSH，并在多种肿瘤细胞系中进行实验。

图2 通过将pMHC复合物递送到肿瘤细胞中来转移疫苗引发的 T 细胞的特异性细胞毒性

结果显示，感染这些腺病毒的肿瘤细胞能够成功表达新抗原和 H-2Kb 分子，疫苗致敏的 T 细胞对这些肿瘤细胞展现出强烈的细胞毒性，且这种细胞毒性具有特异性，仅针对感染了携带新抗原p-MHC转基因病毒的肿瘤细胞。进一步研究发现，CD8+ T 细胞在这一过程中发挥了关键作用，是介导肿瘤细胞杀伤的主要效应细胞。

为了模拟临床中部分患者接种疫苗无效的情况，研究团队在免疫缺陷的 BALB/c 裸鼠模型中进行了过继细胞治疗实验。他们使用表达新抗原p-MHC复合物的溶瘤腺病毒（OAv-NFH），联合疫苗致敏的 T 细胞进行治疗。结果显示，该联合治疗方案在裸鼠模型中取得了显著成效，肿瘤完全消退，且安全性良好。

图3 在具有 HLA-A*02:01 等位基因和 HLA-A*02:01 限制性表位的基于人细胞的系统中进行临床前验证

此外，研究团队还利用 HLA-A02:01 和 HLA-A02:01 限制性新抗原，在人源细胞系统中验证了该策略的适用性。他们从健康供体中诱导产生新抗原特异性 T 细胞，并使用携带相关新抗原和 HLA-A*02:01 的腺病毒进行实验。结果表明，新抗原致敏的 T 细胞对感染了相应腺病毒的肿瘤细胞具有显著的细胞毒性，再次证明了该策略在人体系统中的可行性。

总体而言，这项研究为肿瘤免疫治疗开辟了新的道路。随着研究的不断深入和技术的持续改进，基于溶瘤病毒递送 p-MHC 复合物的肿瘤治疗策略有望在临床实践中得到广泛应用，为癌症患者带来更高效、更便捷的治疗手段，改写癌症治疗的格局。

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-025-00225-3

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