微生物群与免疫系统的共生关系及临床干预前景

引言

我们能否通过恢复微生物多样性来改善免疫健康？微生物群在促进耐受性免疫功能的发展方面发挥着重要作用，有助于防止对自身和非自身抗原（包括过敏原）的不良免疫反应。在人类生命早期接触不同的微生物可以降低炎症的风险。最新的研究数据表明，微生物多样性与微生物暴露对塑造免疫系统同样重要。

研究发现，与自然环境的接触（例如，通过户外活动、吃未加工的水果和蔬菜以及接触绿地）丰富了人类微生物群，促进了免疫平衡，并预防了病理性慢性炎症。这种对病理炎症的抵抗力是由于长时间反复接触不同的微生物，激活了先天和适应性免疫途径，促进了耐受性免疫机制的发展。这表明，以微生物多样性减少为特征的现代城市生活导致了非传染性炎症性疾病的高发。

一、微生物群与免疫系统的相互作用

人体内约有300至500种细菌物种组成肠道微生物群，其多样性远超个体基因组变异。这些微生物不仅参与消化代谢，更通过复杂的信号网络与免疫系统协同作用，维持健康稳态。

1. 先天免疫的“哨兵”

微生物群通过竞争营养物质、产生抗菌物质（如短链脂肪酸SCFAs）直接抵御病原体入侵。同时，它们通过模式识别受体（PRRs）激活先天免疫细胞（如树突状细胞、巨噬细胞），释放细胞因子（如IL-10、TGF-β）调节炎症反应。例如，肠道微生物群失衡可能导致肠道屏障功能受损，使病原体易位引发全身性炎症。

2. 适应性免疫的“训练师”

微生物群通过调节T细胞分化（如诱导调节性T细胞Treg）和B细胞功能（如促进IgA分泌）塑造适应性免疫。研究表明，早期微生物暴露不足（如过度清洁环境）可能削弱免疫系统对“无害”抗原的耐受性，增加过敏和自身免疫疾病风险。

3. 微生物多样性与免疫稳态

高多样性微生物群通过代谢物（如SCFAs、次级胆汁酸）和信号分子（如趋化因子）动态平衡免疫反应。例如，短链脂肪酸可激活G蛋白偶联受体GPR43，抑制促炎基因表达，而菌群失调则可能引发慢性炎症性疾病（如炎症性肠病、肥胖）。

二、微生物多样性如何重塑免疫系统

恢复微生物多样性改善免疫健康的机制涉及多层级的生物学过程。

1. 代谢物驱动的免疫调节

肠道微生物群通过代谢产物（如SCFAs、胆汁酸）激活免疫细胞。例如，SCFAs可直接作用于Treg细胞，增强其免疫抑制功能，同时通过抑制NF-κB通路减少促炎反应。此外，微生物群产生的抗菌肽（AMPs）可招募免疫细胞至肠道黏膜，强化局部免疫防御。

2. 免疫细胞分化与稳态

微生物群通过调节T细胞亚型（如Th17/Treg平衡）和B细胞分化影响免疫稳态。例如，肠道菌群通过代谢物（如色氨酸）诱导Treg细胞分化，而菌群失调则可能导致Th17细胞过度活化，引发自身免疫性疾病。

3. 神经-免疫-微生物轴的协同作用

肠道微生物群通过肠-脑轴影响神经免疫功能。例如，短链脂肪酸可穿过血脑屏障，调节小胶质细胞活性，缓解神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）。此外，微生物群通过影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调节压力反应，间接改善免疫功能。

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三、微生物干预临床试验的研究进展

近年来，基于微生物群调节的干预策略（如益生菌、粪菌移植）在临床试验中展现出显著潜力。

1.益生菌与免疫调节

益生菌（如Lactobacillus、Bifidobacterium）通过定植竞争、代谢产物分泌等方式改善免疫功能。例如，一项针对2型糖尿病患者的随机对照试验发现，补充Lactobacillus reuteri可显著降低血糖水平并改善肠道菌群多样性。此外，益生菌在自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）中的应用也显示出了抗炎效果。

2.粪菌移植（FMT）

粪菌移植通过重建肠道菌群平衡，已成功应用于难治性炎症性肠病（IBD）和复发性艰难梭菌感染。一项2023年发表的临床试验显示，接受FMT的IBD患者中，缓解率显著高于传统药物治疗。此外，FMT在癌症免疫疗法中的协同作用也备受关注，研究发现其可增强PD-1抑制剂的疗效。

3.噬菌体与基因编辑技术

噬菌体选择性清除致病菌株，而基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）可定向改造有益菌株功能。通过编辑共生菌产生更多SCFAs，可直接靶向免疫调节，减少炎症反应。

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结语

微生物多样性与免疫健康的共生关系为疾病治疗提供了全新视角。未来，随着“微生态医学”理念的普及，通过恢复微生物多样性改善免疫健康的策略将有望成为慢性病管理的核心工具。

参考资料：

1. Can we improve immune health by restoring microbial biodiversity? Nat Rev Immunol.2025 May 27

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