上海
阿尔茨海默病（ Alzheimer's disease,AD）是最常见的中枢神经系统退行性疾病，其发病机制复杂且目前缺乏有效治疗手段。 β- 淀粉样蛋白（ Aβ ）沉积是 AD 的典型病理特征，而 β- 位点 APP 裂解酶 1 （ BACE1 ）作为 Aβ 生成的关键限速酶，一直是 AD 治疗研究的重要靶点。然而，由于 BACE1 在生理功能中的重要作用，传统抑制剂开发面临巨大挑战，既往临床试验均未取得突破性进展。
2025 年 5 月 23 日 ，重庆医科大学附属儿童医院 董志芳教授 团队在 Science Advances 发表了题为
Disruption of BAG3-mediated BACE1 stabilization alleviates neuropathology and memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease的研究论文 ，发现BAG3 可 与 BACE1 直接结合 增强其稳定性 ， 基于 两者 特异性结合位点开发出 竞争性多 肽 Tat-BACE1 ，有效抑制 BAG3 与 BACE1 的相互作用，降低 BACE1 的稳定性及蛋白水平，从而减少 Aβ 和老年斑 生成，改善 AD 模型小鼠的突触和认知 功能。
研究人员 首先检测了 3 月龄 AD 模型小鼠海马组织及 AD 细胞系（ 20E2 、 2EB2 、 N2A APP ）中关键蛋白的表达谱。结果显示， AD 模型中 BACE1 和 BAG3 水平显著升高，同时伴随着自噬标志物 P62 的增加和 LC3Ⅱ/Ⅰ 比值的降低，提示自噬功能受损。 BAG3 敲减 和 过表达可 相应地降低或增加 BACE1 水平。 BAG3 能 同时 抑制 BACE1 的 泛素化 - 蛋白酶体和自噬 - 溶酶体两条降解途径，显著延长 BACE1 的半衰期，增强其稳定性 。
为阐明 BAG3 稳定 BACE1 的具体机制，研究人员进行了 Co-IP 实验。结果表明，在多种 AD 细胞系中， BAG3 与 BACE1 的相互作用显著增强。通过构建 BAG 结构域点突变体（ E455K 和 R480A ），研究团队发现这些突变可破坏 BAG3 与 HSP70 的结合，进而减弱 BAG3-BACE1 相互作用。这些发现支持了 "HSP70-BAG3-BACE1" 三元复合物稳定 BACE1 的新机制 。
基于上述发现，研究团队通过多肽阵列技术精准定位了 BACE1 与 BAG3 的结合位点，并据此设计合成了 Tat-BACE1 480-494 治疗性多肽 药物 。体外实验证实，该多肽能有效降低 BACE1 水平。更重要的是，在 AD 模型小鼠中， Tat-BACE1 480-494 治疗可显著降低脑内 BACE1 和 Aβ 水平，明显改善空间记忆障碍和海马 CA1 区长时程增强（ LTP ），有效缓解 Aβ 病理 。 为进一步验证这一机制，研究人员通过慢病毒在 AD 小鼠原代神经元中特异性敲减 BAG3 ，结果导致 BACE1 和 Aβ 水平下降；反之， BAG3 过表达则上调 BACE1 水平 。
综上所述，该研究突破了“BAG3通过介导巨自噬改善AD”的传统认知，创新性地揭示了BAG3通过形成"HSP70-BAG3-BACE1"三元复合物稳定BACE1蛋白的新机制。基于此开发的 Tat-BACE1 多肽能特异性靶向这一相互作用，在动物模型中展现出显著的神经保护作用。这一发现不仅为 AD 发病机制提供了新见解，更为开发新型靶向治疗策略开辟了道路，具有重要的临床转化价值。
论文的第一作者为董志芳教授课题组的夏雷博士， 董志芳教授为通讯作者 。 研究工作得到王玉田教授、宋伟宏教授、杜烨鸿副教授和重庆医科大学附属第一 医 院程崇杰副教授 等 的大力支持。
原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adt7981
制版人： 十一
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