抗肿瘤治疗期间反复“发热”？要当心这个原因

作者：Tony

正在与BRAF V600突变肺癌周旋搏斗的你

终于等来靶向治疗的转机

但却不得不面对药物暗藏的"小情绪"

如达拉非尼联合曲美替尼（D+T）常出现的

“发热”

其实，“发热”是肿瘤患者的常见症状之一，浑身难受不说，还可能影响抗肿瘤治疗，原因也不尽相同。今天我们就来拆解一下靶向治疗副作用导致的“发热”，知己知彼，百战不殆，让治疗之路重现晴空！

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为什么会发热？

根据数据统计，大约70%的恶性肿瘤患者会在疾病过程中出现发热。根据发热原因，大体上可以分为感染性发热、肿瘤热、药物热以及其他原因引起的发热。

其中，药物热指在药物治疗过程中出现、停药后消失的一种发热反应。有报道指出：药物热约占所有肿瘤患者发热的3-5%[1]，几乎所有的化疗药、靶向药物、免疫检查点抑制剂以及肿瘤辅助用药（如升白针）等都可能诱发药物热。

药物热发生机制可能与药物过敏、药物直接影响机体体温调节系统、快速缩瘤（癌细胞加速死亡导致内容物释放，成为内源性致热源）等有关，当然也和个体差异、药物剂量等有关。

患者有明确的用药史，可以是用药期间或用药后发热，如抗肿瘤药物、升白药物、双磷酸盐类药物、干扰素等，及时停用可疑药物，发热症状能够好转。出现药物热的患者体温一般较高，并伴有寒战、头痛、浑身酸痛等症状，还可能会引起剥脱性皮炎（全身皮肤弥漫性的发红、浸润、皮肤肿胀、脱屑等）、淋巴结肿大等，应用抗生素治疗效果欠佳。

图片来源：摄图网

2

D+T双靶治疗获益显著，但不良反应需提防

RAF突变在NSCLC中的发生率约为1.5%～3.5%，而具有BRAF突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者易发生骨、胸膜、脑转移，预后较差，其中BRAF V600突变的发生率占到50%[2]。既往化疗为主的治疗疗效并不理想，一线缓解率为23%，二线缓解率仅为9%，中位无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）均差于EGFR阳性或ALK阳性的患者人群[3]。

靶向治疗改善了BRAF V600突变NSCLC的治疗格局。达拉非尼（D）和曲美替尼（T）分别是BRAF抑制剂和MEK 1/2抑制剂，两者对于BRAF V600突变NSCLC能够发挥协同作用，给患者带来64%的客观缓解率（ORR）和10.4个月的中位缓解持续时间（DoR），中位PFS达到14.6个月，中位OS达到24.6个月[4]。

但药物就像一把双刃剑，在起到治疗作用的同时，也会导致一些不良反应（指在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应）。

不良反应严重程度等级划分参考[5]

譬如，发热是“D+T”双靶方案常见的不良反应。约有一半比例患者在治疗中会出现发热，但发热程度因人而异，轻者不超过39℃，重者可高达39~40℃。大多数患者对发热均可耐受，或经过常规处理后，体温多可降至正常。

对于“D+T”治疗引起的发热，无基线临床特征可以预测，其可能发生于任何性别、任何分期或任何年龄的患者。推测其发生机制或与达拉非尼代谢产物相关。

此外，关于发热的原因也需要予以鉴别，除药物引起的发热，其他如感染、肿瘤热等因素也需考虑。如果是感染所致发热，一般通过血液学检查，如C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等检测，并结合患者有无感染诱因、临床表现可予以判断。晚期肿瘤患者出现的肿瘤热，因为缺乏特征性的临床表现和检查指标，目前一般采用排除法进行明确。

简而言之，患者发热的原因多种多样，在排除其他原因造成的发热后，对于“D+T”治疗引起的发热可根据相关原则进行对症处理。

3

多管齐下应对发热，药物减量不影响抗癌疗效

患者应结合药品说明书明确有关发热（≥38°C）及其相关综合征（寒战、盗汗或流感样症状），以确保及时识别，并在必要时寻求医生支持。

服用BRAF抑制剂单药出现“发热”反应时[6]：

• 暂停靶向治疗，选用解热镇痛药(布洛芬、对乙酰氨基酚、吲哚美辛)缓解症状，症状消退(体温<38℃)≥24h后，以原用药剂量恢复靶向治疗；
• 对使用解热镇痛药对症处理，但48h内症状未改善的非严重发热综合征的患者，可口服泼尼松(10 mg 1次/d，至少5 d)；
• 出现严重发热或发热综合征的患者，体温稳定后，恢复治疗应采用间歇性给药，或预防性使用泼尼松等方式；
• 如果间歇性给药和预防性使用糖皮质激素无效时，应考虑用药剂量调整或永久停药(高热不退，且伴随其他症状，如脱水、发热强直、低血压等)。

服用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂出现“发热”反应时[7]：

• 如果患者体温≥38℃且≤40℃（1-2级），暂停曲美替尼和达拉非尼，退热（<38°C）至少24小时后，以原剂量水平恢复曲美替尼和达拉非尼治疗。
• 对于反复出现的发热，如果不能通过中断或预防性类固醇治疗，则按照下表调整剂量：达拉非尼起始剂量为150mg BID, 梯度调整剂量分别为100mg BID、75mg BID、50mg BID，曲美替尼起始剂量为2mg QD, 梯度调整剂量分别为1.5mg QD、1.0mg QD。不允许达拉非尼剂量低于50mg BID及曲美替尼剂量低于1.0mg QD。

达拉非尼联合曲美替尼梯度调整剂量表

根据既往研究发现，如果患者存在发热伴寒颤，在药物减量后大多数患者的发热症状都能得到很好的控制，因而通过药物减量应对上述难治性发热也是一个可以考虑的办法，且不会影响疗效[7]。

4

正确看待理性应对，及时记录防患未然

发热在“D+T”治疗中发生较为普遍，并可对患者的生活质量产生一定影响，因而应在治疗前告知患者和家属相关信息，“D+T”治疗时有一定概率会出现发热，一般不会导致永久停药，暂停给药是必要和安全的。

同时，建议患者准备一支体温计，在服药期间每天早晚两次进行测量；如果已经出现发热，则可根据症状，随时进行体温测量。

此外，还建议患者记录每天的服药情况、体温测量情况、发热后有无服用退热药、退热药名称、体温下降等情况，以方便就医时及时与医生进行反馈，医生也会根据相关记录进行后续处理，如有无必要应用激素治疗或是药物剂量调整等。

最后建议大家，在发热时需及时补水，避免因高热导致的脱水或晕厥等情况。没有脱水迹象的患者鼓励口服补水；对于伴有脱水/低血压的发热患者，建议静脉补水。

总而言之，患者及家属的良好依从性，是药物取得更好疗效的有力保障。而且绝大多数肿瘤患者的发热是可以有效缓解的，对肿瘤本身或抗肿瘤治疗的影响并不大。如果患者在家难以处理相关症状，建议及时就近就诊，或找主治医生做进一步沟通和处理。

抗癌不是一件容易的事，但也不要让发热反应给你添堵。生命在于抗争，在于爱，在于信念，但不在于发热。祝愿每一位肿瘤患者都能战胜病魔，重获健康和幸福！

图片来源：摄图网

参考文献

[1]Patel RA, Gallagher JC. Drug fever. Pharmacotherapy 2010;30:57–69. doi: 10.1592/phco.30.1.57.

[2]HORN L, BAUML J, FORDE P M, et al. Real-world treatment patterns and survival of patients with BRAF V600-mutated metastatic non-small cell lung cancer［J］. Lung Cancer, 2019, 128: 74-90.

[3]Fabrice et al., Lancet 2016; 387: 1415–26

[4]Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16

[5]常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0 版.

[6]中华医学会肿瘤学分会, 中国临床肿瘤学会罕见肿瘤委员会. BRAF抑制剂治疗恶性实体肿瘤专家共识（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(10): 919-929.

[7]Victoria Atkinson, et al. 2021 ASCO. P9525.