Cell | 徐浩新团队发现新的质子释放“慢”通道，快慢质子通道结合调节溶酶体的功能

责编丨美酶

溶酶体作为细胞的“消化中心”，腔内的酸性环境（pH 4.5-5.0）是维持其降解功能的核心条件，大部分酸性水解酶的最适pH均分布在此范围。溶酶体过酸（pH<4.5）或过碱（pH>5.0）都会显著抑制这些水解酶的活性，进而导致降解底物堆积和自噬受阻。维持溶酶体的酸性稳态依赖于“一进一出”的平衡：质子泵V-ATPase介导的氢离子主动泵入途径，和质子泄漏/释放途径。

此前，浙江大学徐浩新团队在2022年鉴定出溶酶体首个质子通道TMEM175（内部命名Lyso-H1），其在溶酶体过酸时（pH < 4.5）被激活，介导快速质子外流从而避免水解酶活性被抑制（）。然而，该团队发现在TMEM175敲除的细胞中，当V-ATPase被抑制时，溶酶体依然逐渐碱化（即质子泄漏），说明仍有未知的慢速质子泄漏/释放途径（内部命名Lyso-H2）有待鉴定。

2025年4月23日，Cell在线发表了良渚实验室/浙江大学医学院徐浩新教授团队的最新研究成果，题为：SLC7A11 is an unconventional H+transporter in lysosomes。团队利用功能未知溶酶体膜蛋白（OLMP）敲除细胞文库结合小分子化合物库高通量筛选，发现铁死亡关键靶点蛋白SLC7A11是溶酶体慢速质子泄漏/释放通路（Lyso-H2）的分子基础，介导溶酶体质子外排维持酸性稳态，调控溶酶体降解、细胞铁死亡和帕金森病病理进程。

研究团队首先基于大量公开发表的溶酶体蛋白质组学数据构建了OLMP敲除细胞文库（约60种），并筛选出去酸化的关键蛋白——SLC7A11。与此同时，小分子化合物库高通量筛选实验也找到了对溶酶体酸性有显著增强的小分子——Erastin（常用铁死亡诱导剂），其作用靶点正是SLC7A11。

进一步研究发现SLC7A11主要在溶酶体上定位，通过溶酶体内外的Cys/Glu梯度发挥其质子流出/酸性调节功能。Glu作为酸性氨基酸，其侧链pKa约为4.3，在溶酶体酸性环境中以质子化形式存在，但在细胞浆中性环境中以质子解离形式存在，所以溶酶体Glu跨膜转运会不断通过其质子化/质子解离形式向胞质持续运输质子，因此是“非经典”的溶酶体质子泄漏通路。

SLC7A11失活后的溶酶体过度酸化，导致水解酶活性显著下降和大量待降解底物的堆积，在神经元中表现为病理性α-突触核蛋白的聚集，最终加速小鼠的帕金森病的病理进程。此外，基于帕金森病患者来源的细胞研究发现，SLC7A11失活突变导致类似的帕金森病理表型，是新的帕金森病风险因子。令人意外的是，溶酶体SLC7A11的功能缺失还加快了细胞铁死亡进程，且当研究者利用低剂量的氯喹（CQ）精确地修正溶酶体pH时成功抑制了铁死亡，提示溶酶体酸碱失衡可能是铁死亡的关键诱因。

综上，徐浩新研究团队鉴定了新的溶酶体质子“慢”泄露途径SLC7A11通道，并解析了此通路参与溶酶体和细胞功能调控的机制。SLC7A11的运作依赖于Cys/Glu的浓度梯度，由此建立了溶酶体酸性环境和铁死亡的联系的分子机制。溶酶体快慢质子释放通道的发现，以及其在神经退行性疾病病理进程的关键作用的探索，为疾病的治疗提供了全新的靶点，和坚实的作用机制。

良渚实验室/浙江大学医学院徐浩新教授和胡美钦研究员为本文共同通讯作者，浙江大学博士生周南、陈静芝以及胡美钦研究员是本文共同第一作者。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00406-4

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