制药用水系统关键控制点、常见问题及高效解决方案提升质量合规性

关键词：

2025年版《中国药典》、0261通则，制药用水系统、奥克泰士微生物控制、清洗消毒、制用水高效消毒剂、清除生物膜、BCC耐药菌、洋葱伯克霍尔德菌群、罗尔斯顿菌、纯化水系统不可接受微生物超标、洁净区消毒、实验室消毒、纯化水预防性维保和管理、GMP要求、微生物限度、纯化水管道微生物控制方案、制药用水系统清洗消毒、TOC活性碳、石英砂、奥克泰士、罗尔斯顿菌、微生物超标、原水箱、巴氏消毒、蒸汽消毒、取样、2025年版《中国药典通则0261》、杀孢子剂、杀芽孢剂、杀霉菌消毒液。

一、2025 年版《中国药典通则 0261》主要修订内容解读

2025 年版《中国药典通则 0261》的发布，为制药用水领域带来了一系列意义深远的变革。此次修订紧密接轨国际先进标准，引入风险评估等前沿理念，为制药企业提供了更为科学、灵活且高效的质量控制路径，有力推动我国制药用水标准迈向新高度。

1.在微生物限度方面

新版药典提出了更为严苛的要求。对于纯化水，需氧菌总数的限度进一步降低，从以往的标准收紧至更为严格的水平，这对制药用水系统的微生物控制能力提出了巨大挑战。与此同时，对水中化学物质的限量规定也更加细化与精准，涵盖重金属、酸碱度、电导率等关键参数，全面保障制药用水在化学层面的安全性与一致性。

新增的通则 9209《制药用水微生物监测和控制指导原则》，更是为制药企业规范微生物监测提供了详尽的操作指南。该指导原则明确了微生物监测的关键环节、监测频率以及数据分析方法，助力企业构建更为完善的微生物监测体系，及时发现并解决微生物污染隐患。

2. 新增微生物监测方法

新版药典新增了多种微生物监测方法，包括快速微生物检测技术（如ATP生物发光法）和分子生物学方法（如PCR技术）。这些新方法的引入，不仅提高了微生物检测的灵敏度和准确性，还缩短了检测时间，有助于及时发现和解决微生物污染问题。

3. 强化微生物污染溯源

通则0261还强化了微生物污染的溯源要求。制药企业需要建立完善的微生物污染溯源体系，对检测到的微生物进行种属鉴定和溯源分析，以确定污染源并采取相应的控制措施。这一要求有助于企业更好地理解微生物污染的来源和传播途径，从而制定更有针对性的控制策略。

二、指导原则9209的核心内容

1. 微生物监测的频率和点位

指导原则9209详细规定了制药用水系统微生物监测的频率和点位。根据不同的制药用水类型和使用场景，监测频率和点位有所不同。例如，注射用水的监测频率应更高，监测点位应覆盖整个水系统的关键部位，如原水入口、预处理设备出口、储存罐出口、分配系统末端等。

2. 微生物控制策略

指导原则9209强调了微生物控制的综合策略，包括物理、化学和生物方法的结合使用。物理方法主要包括过滤和紫外线消毒；化学方法主要包括臭氧消毒和化学消毒剂的使用；生物方法主要包括生物膜的控制和微生物抑制剂的添加。通过多种方法的综合应用，可以有效控制制药用水系统中的微生物污染。

3. 微生物监测数据的分析与应用

指导原则9209还强调了微生物监测数据的分析与应用。制药企业应建立完善的微生物监测数据库，对监测数据进行定期分析和趋势分析，及时发现潜在问题并采取预防措施。此外，监测数据还应用于验证和优化水系统的运行参数，确保水系统的稳定性和可靠性。

三、纯化水系统微生物污染的高风险环节与防控策略

纯化水系统微生物污染的三大来源

1. 制备环节

• 原水污染（如市政水微生物负荷高）（原水箱定期清洗消毒）
• 预处理单元（石英砂、活性炭过滤器）滋生生物膜
• RO膜/EDI模块微生物穿透（需定期清洗消毒或更换-奥克泰士可以清洗消毒应用）

1. 储存与分配系统

• 储罐呼吸器滤芯失效
• 管道低流速区域形成生物膜
• 盲管、阀门死角残留微生物

1. 使用点污染

• 非无菌制剂器具清洗用水微生物超标
• 饮片提取溶剂污染（BCC高风险）

2. 微生物污染的不可接受风险：BCC与罗尔斯顿菌

• 洋葱伯克霍尔德菌（BCC）：耐消毒剂，易形成生物膜，可能污染非无菌制剂。
• 罗尔斯顿菌：顽固性生物膜菌，对常规酸洗、碱洗、巴氏消毒耐药，需特殊处理（如奥克泰士德国进口高效消毒剂）。

四、纯化水系统制备过程中的微生物污染控制 详细介绍

（一）原水预处理

1. 原水箱原水箱是纯化水制备的起始点，原水可能携带各种微生物进入系统。原水箱需要定期清洗消毒，防止微生物在箱内滋生。常见的清洗消毒方式包括物理清洗（如刷洗）和化学清洗（如使用合适浓度的杀菌剂）。
2. TOC活性碳活性炭过滤器主要用于去除水中的有机物，但活性炭表面容易滋生微生物。因此，活性炭过滤器需要定期进行清洗和维护，可采用热水消毒、化学消毒等方式，如使用奥克泰士制药用水高效消毒剂进行消毒，有效杀灭微生物并防止微生物滋生。
3. 石英砂石英砂过滤器用于去除水中的悬浮颗粒，但随着运行时间的增加，石英砂表面也可能会有微生物附着。石英砂过滤器同样需要进行定期的清洗和维护，必要时可以考虑巴氏消毒或蒸汽消毒，但需注意不同消毒方式对石英砂性能的影响。

（二）反渗透与离子交换

1. 反渗透膜反渗透是纯化水制备中的重要环节，反渗透膜容易被微生物污染，从而导致膜性能下降。为了防止微生物污染，反渗透系统应配备合适的预处理措施，并定期进行膜清洗和维护。可以采用低浓度的杀菌剂溶液循环清洗膜表面，但要注意杀菌剂的选择不能对反渗透膜造成损害。
2. 离子交换树脂离子交换树脂也能为微生物提供滋生的场所。离子交换树脂需要定期进行再生和清洗，可采用酸碱再生和消毒剂浸泡等方式，确保树脂的性能和微生物控制。

五、纯化水存储和分配过程中的微生物污染控制

（一）储存

1. 储存水箱纯化水的储存容器应避免死水区，防止微生物在局部区域滋生。容器的材质应符合制药用水的要求，具有较好的耐腐蚀性和生物相容性。对于储存时间较长的纯化水，需要定期进行循环或采取其他措施防止微生物生长。
2. 储存条件储存温度对微生物生长有重要影响。一般来说，较低的温度有利于控制微生物生长，如将纯化水储存在5 - 10℃的环境中。此外，储存容器应密封良好，防止外界空气中的微生物进入。

（二）分配

1. 分配系统纯化水分配系统包括管道、阀门等组件。在整个分配过程中，微生物可能通过管道内表面、阀门密封处等部位污染纯化水。为了防止微生物污染，分配管道应采用合适的材质，如不锈钢，并进行有效的清洗和消毒。
2. 循环与流动保持纯化水在分配系统中的循环和流动有助于防止微生物在管道内局部积累。采用合适的流速（一般不低于0.915m/s）可以有效减少微生物在管道内壁形成生物膜的机会。

六、制药用水系统的全周期管理和维护

系统设计阶段的考量

在纯化水系统的设计之初，应充分考虑微生物污染的防控需求。采用先进的设计理念，优化系统布局，尽量减少管道的长度和弯曲度，避免出现死角、盲管和死水区域。选择优质的设备和管道材料，确保其具有良好的耐腐蚀性、光滑度和卫生性能，减少微生物的附着和滋生。

例如，选用 316L 不锈钢材质的管道和储罐，其表面光滑，不易结垢，能够有效降低微生物污染的风险。同时，合理配置预处理、纯化和消毒设备，确保系统具备高效的水质处理和微生物控制能力。

运行阶段的监控与维护

1. 日常监测：建立完善的日常监测体系，对纯化水系统的各个关键节点进行实时监测。监测指标包括微生物限度、电导率、酸碱度、总有机碳等，通过连续、准确的数据采集，及时掌握系统的运行状态。利用在线监测设备，实现对水质参数的 24 小时不间断监测，并设置报警阈值，一旦参数超出正常范围，立即发出警报，以便操作人员及时采取措施。
2. 定期维护：制定详细的定期维护计划，对纯化水系统的设备和管道进行定期检查、清洗和保养。定期更换滤芯、膜组件等易损部件，确保设备的正常运行和过滤效果。对活性炭过滤器进行定期的反冲洗和再生，去除吸附的杂质和微生物，恢复其吸附性能。对管道和储罐进行定期的清洗和消毒，去除表面的污垢和生物膜，防止微生物滋生。
3. 人员培训：加强对操作人员和维护人员的培训，提高其专业素质和操作技能。培训内容涵盖纯化水系统的工作原理、操作规程、微生物控制知识、消毒方法等方面。确保操作人员能够熟练掌握系统的操作流程，严格按照规定进行操作，避免因人为失误导致微生物污染。维护人员能够及时发现并解决系统运行过程中出现的问题，保障系统的稳定运行。

清洗消毒环节的关键作用

1. 重点清洗消毒部位

• 原水箱：原水箱作为原水的储存容器，极易受到水源污染和空气中微生物的侵入。定期对原水箱进行彻底清洗和消毒，清除箱壁上的污垢和微生物，是防止微生物进入后续系统的重要措施。可采用化学清洗结合消毒剂冲洗的方式，确保清洗消毒效果。
• TOC 活性炭：TOC 活性炭在去除水中总有机碳的同时，也容易吸附微生物和有机物，成为微生物滋生的场所。定期对 TOC 活性炭进行反冲洗和消毒，能够有效去除活性炭表面的污染物，恢复其吸附性能，降低微生物污染风险。
• 石英砂：石英砂过滤器主要用于去除原水中的悬浮物和颗粒杂质，但在长期运行过程中，石英砂表面会截留大量杂质和微生物，影响过滤效果。对石英砂过滤器进行定期的反冲洗和消毒，能够保持石英砂的清洁，确保其过滤性能的稳定。

2.消毒方法的选择与验证

制药企业应根据自身纯化水系统的特点和实际需求，选择合适的消毒方法。如前文所述，不同消毒方式各有优劣，企业可综合考虑系统材质、设备运行情况、微生物污染程度等因素，选择单一或组合的消毒方式。同时，对所选消毒方法的有效性进行充分验证，通过微生物挑战性试验等手段，确定消毒的最佳参数，如温度、时间、消毒剂浓度等，确保消毒过程能够有效杀灭系统中的微生物，且不会对系统设备和水质产生不良影响。

七、纯化水系统消毒技术对比

1. 常规消毒方式的局限性

2. 新型高效消毒方案：奥克泰士（复合型消毒剂，德国进口，欧盟认证）

• 优势
• 高效杀灭BCC、罗尔斯顿菌，清除生物膜
• 无残留，兼容不锈钢、PVC等材质，基本无腐蚀
• 可用于石英砂、活性炭过滤器、RO反渗透膜等深度消毒
• 应用案例：某药企纯化水系统因罗尔斯顿菌污染，常规消毒无效，改用奥克泰士后微生物达标。

• 多用途应用——生态环保-无味无毒-无微生物耐药性
• 洁净区环境和物表消毒，杀芽孢、霉菌及霉菌孢子等。
• 实验室整体消毒杀菌，微生物控制。
• 涉及空气、物表、水系统的微生物控制工作。
• 奥克泰士，不仅仅是一款卓越的消毒剂和生物膜清除剂，奥克泰士提供了完整的微生物污染解决方案。

八、纯化水常见问题解答：

1、纯化水取样相关问题

（一）取样位置的选择

1. 在使用点取样的情况当怀疑某个使用点的纯化水受到污染时，或者需要验证该使用点的纯化水质量是否符合要求时，应该在使用点取样。例如，在生产线上的某个直接使用纯化水的工序前，如果怀疑纯化水在传输过程中被污染，就需要在使用点取样。
2. 法规依据根据《中国药典》以及相关的药品生产质量管理规范（GMP）要求，取样位置的确定应基于对纯化水系统的全面评估，确保能够准确反映纯化水的质量状况。

2、纯化水石英砂过滤器是否需要巴氏消毒或蒸汽消毒的探讨

（一）巴氏消毒和蒸汽消毒的原理

1. 巴氏消毒巴氏消毒是一种温和的消毒方法，主要通过较低温度（通常60 - 82℃）处理一定时间来杀灭微生物，对设备和系统的损害较小。
2. 蒸汽消毒蒸汽消毒利用高温高压的蒸汽来杀灭微生物，消毒效果显著，但可能会对石英砂过滤器产生一定的影响，如导致石英砂颗粒之间的结垢或改变其物理结构。

（二）决策依据是否对纯化水石英砂过滤器进行巴氏消毒或蒸汽消毒需要综合考虑多种因素，如过滤器的材质、使用情况、微生物污染风险等。如果过滤器容易出现微生物滋生且其他常规清洗方法无法有效控制微生物污染，可以考虑采用更高效的消毒方式来解决（奥克泰士进口消毒剂）

3、罗尔斯顿菌生物膜的解决措施

（一）罗尔斯顿菌的危害罗尔斯顿菌是一种存在于水和土壤中的革兰氏阴性菌，它能抵抗多种消毒剂，并且在生物膜内生长后难以根除，对制药用水系统质量产生严重威胁。

（二）现有方法的局限性如前面提到的碱洗、酸洗、巴氏消毒等方法无法有效清除生物膜和杀灭罗尔斯顿菌。

（三）奥克泰士的应用奥克泰士作为一种高效消毒剂，能够突破生物膜的屏障，有效杀灭罗尔斯顿菌及其生物膜内的微生物，从而解决罗尔斯顿菌带来的微生物污染问题。