赋能光化学的连续流技术

2025年3月发表于国际知名学术期刊《Advanced Synthesis & Catalysis》的综述《Continuous Flow Technology Enabling Photochemistry》讨论了连续流技术与光化学相结合在化学合成中的应用、发展现状、面临的挑战与未来机遇。

文中展现了连续流技术与光化学结合的显著优势。连续流技术通过反应器微型化，解决了光化学反应的可扩展性、选择性和安全问题，实现了高效的传质和传热。尽管面临设备成本、反应器结垢等挑战，但随着技术的不断进步，连续流光化学有望在学术研究和工业生产中发挥更大的作用，进一步推动化学合成领域的发展。

论文摘录

EXCERPTS FROM THE ARTICLE

01

引言

光化学反应利用底物和反应物的激发态，开辟了热条件下无法实现的反应路径。尽管光化学转化在学术和工业实验室中越来越受欢迎，但仍存在一些瓶颈需要克服，才能使光化学成为一种能够与热催化或过渡金属催化转化相媲美的强大技术。连续流与光化学结合，通过反应器小型化解决传质传热、选择性和安全问题，其装置占地面积小、安全性高，可扩展性好，能解决光化学可扩展性和短光程问题。连续流光化学成功应用诸多，不仅能转化间歇式反应、优化过程，还用于发现新反应和活性模式，本文将突出关键发现并探讨其未来潜力。

02

流动光化学中使用的设备

2.1 流动光化学反应器：流动化学的主要优势之一是与相关间歇式工艺相比，其混合效果更优。芯片或微板反应器中高流速和小通道直径的结合，为液相混合和 / 或引入气态反应伙伴提供了理想条件。而构建带有强大UV光源的大型FEP反应器以满足千克级生产目标面临诸多挑战。以往研究表明，FEP并非完全对UV光透明，在压力下工作时，任何扭结或磨损都可能导致管道破裂，需要更换管道。考虑到这些问题，剑桥反应器设计公司开发了包含平行连接石英管的Firefly光反应器。该反应器中心是一个功率在1.5 - 5kW的高强度汞灯，或者根据预期应用选择不同类型的LED。反应溶液在被照射的同时，通过内部流动路径，并由压缩空气流进行冷却。为了展示Firefly反应器的多功能性，进行了N - 甲基马来酰亚胺和三氯乙烯的[2 + 2]环加成反应，其生产率比另一种三层FEP反应器高10倍，达到28.8g/h。 此类微通道反应器面临的一个挑战是，当固体沉积在通道内或其表面时会发生反应器结垢，最终导致性能下降并最终堵塞。考虑到非均相光氧化还原催化的价值，人们开发了多种策略来解决这一问题。文献中报道了一系列反应器，包括旋转盘反应器、转子-定子旋转盘反应器（RS - SDR）、泰勒涡反应器和涡旋流体装置，这些反应器在解决结垢问题的同时，都为进一步强化工艺提供了机会。

2.2 光化学光源：光化学的复兴与LED技术的进步密切相关，且很大程度上得益于后者。如今，在学术和工业实验室中，光化学实验常使用波长在360 - 625nm的LED。LED技术的进一步发展包括使用量子点，以及将氮化铝镓和钙钛矿作为LED材料，从而拓展了可用光源的范围。商业LED通常可调节光源的光强度和功率，从而能够施加特定的光子密度。最终，这为精细调节反应条件提供了一种手段，光如同化学转化中的温度和时间一样，成为易于调节的反应参数。 使用管式活塞流反应器放大流动光化学过程仍然是一项重大挑战，可通过增加数量（即并行使用多个反应器）和/或增加盘管体积来解决。在放大反应器尺寸时，LED的位置会对反应性能产生显著影响。大规模使用基于LED的反应器存在诸多挑战，因为LED靠近管道，长时间使用会产生热量。艾伯维的一项报告描述了高强度激光二极管如何取代LED，从而缩短反应时间。此外，这些激光二极管可轻松集成到反应装置中，并且能够调整光束以适配CSTR型装置。这种方法消除了大规模使用LED时对额外工程解决方案的需求。

2.3 光源与光反应器的结合：在连续流条件下进行反应的主要优势之一，是能够控制重要的光化学参数，如光子通量、传热和时空分辨率。连续系统能够使分子在选定的时间内均匀暴露于特定光源下。最终，这实现了高水平的时空控制，确保底物溶液得到有效照射，同时避免目标反应产物过度照射而分解。总体而言，这些综合优势确保了反应的可重复性，而不受反应规模的影响。在进行光化学反应时，光源和/或反应本身（即放热反应）会释放热量。这会对反应转化产生直接影响，导致选择性和可重复性问题。流动化学通过管道或板通道的微型化尺寸解决了这个问题，由于高的表面积与体积比，能够有效散热。这些优势的结合凸显了连续流条件下光化学的强大之处。

2.4 用于可持续合成的光化学：在寻求更环保的合成方案时，利用光子通常是一种更绿色且可能更直接的选择。此外，光化学基于底物的激发态，这使其与传统的基态热反应形成互补，意味着光化学提供了其他方法无法实现的合成路线。精确调节光的波长，进而通过简单路线促进结构复杂分子形成的能力极具吸引力。在过去十年中，可见光光催化的应用取得了巨大成功，然而，间歇式光化学反应的局限性依然存在，要实现利用光化学力量的更绿色方法，就必须克服这些局限性。 在这种情况下，一个关键挑战是光化学反应需要高稀释度，且反应时间长，这对反应强化构成了挑战。为了使光化学路线在工业上更具吸引力，需要进一步努力减少溶剂消耗、缩短反应时间并降低能源使用。在连续流条件下进行光化学有助于克服比尔-朗伯定律带来的限制（即需要高稀释度和小反应容器尺寸），从而实现更可持续的过程。 虽然间歇式光化学因其便于筛选以及能够利用简单装置研究新的光化学反应而仍然广受欢迎，但使用标准化装置的流动光化学在与现代LED光源结合时，在效率、可扩展性和可持续性方面具有优势。

03

流动光化学的新化学应用

光催化能够通过将光能转化为化学能，促进具有挑战性的成键反应。虽然光催化方法的实用性已有充分记录，但许多间歇式转化反应需要惰性条件，这带来了可扩展性问题。间歇式光化学能够进行高通量实验（HTE），提供基础结果，然后可转化到流动体系中。2021年，MacMillan团队开发了一种HTE平台，该平台模拟流动反应器，便于将间歇式实验转化为可扩展的流动体系。使用反应体积为60μL的96孔玻璃板进行实验，发现其可轻松转移到配备2或10mL反应盘管的Vapourtec E系列UV - 150流动系统中。为了测试该HTE平台，使用了四个光催化反应，将流动模拟结果与Vapourtec E系列UV - 150光反应器系统进行比较。

尽管含氟药物具有诸多优势（如提高代谢稳定性和改变物理化学性质），但饱和含氟结构相对较少见。受MacMillan团队早期报告的启发，辉瑞和药明康德领导的团队开发了一种可扩展的脱羧氟化工艺，用于将氟原子立体选择性地引入哌啶结构单元(Scheme 1a)。该方案采用Selectfluor作为氟化剂，并在2,6-二甲基吡啶作为碱的存在下，使用铱基光催化剂进行反应。所得的流动方法采用10mL体积的FEP管式盘管和460nm的LED光源，结合8分钟的短停留时间，实现了后续反应的放大（>100g）。经手性色谱纯化后，所需的非对映异构体收率为42%。

由于光化学与热化学方法具有互补性，使用光化学通常可以缩短合成路线。这一优势在药明康德与阿斯利康的合作研究中得到充分体现，双方通过光氧化还原催化实现了嘧啶底物的Minisci型烷基化反应（Scheme 1b）。由于成本和可持续性方面的考虑，作者选择了有机光催化剂（即3DPA2FBN），而非更常见的铱基配合物，尽管后者可能实现更高的产率。通过¹H NMR反应进行在线分析，使得原位监测得以实现，从而揭示亚砜副产物的形成过程。

2024年，Noël团队报道了一种通过金属 - 光氧化还原催化，使芳基溴化物与轻质烃（正丁烷、丙烷、乙烷和甲烷）进行烷基化的连续流方法。利用增强的气 - 液传质和32bar的高压，开发出了这种用于气态烃的强大交叉偶联策略。同样，该团队还报道了利用HAT光催化，结合SO2和轻质烃，实现有效的C(sp³)-H键亚磺酰化反应(Scheme 1c)。关键的亚磺酸中间体可一步生成，具有出色的原子经济性，与用于制备常见于药物中的砜产物的替代方法相比，优势明显。

流动化学控制短寿命反应中间体生成和消耗的能力，使得利用对温度敏感的反应以及光化学发现新的反应活性成为可能。Baumann团队的报告展示了使用UV - A LED（即365nm）进行有效的流动反应（Scheme 2a-e），以通过光化学反应生成和利用苯炔，以及苯并三嗪酮和芳基亚硝基化合物，这些反应利用了光化学活化的硝基物种。在类似的光化学条件下，该团队还展示了带有炔基的查尔酮如何通过复杂的周环级联过程转化为环庚三烯和环丁烯结构。对炔基部分进行微小修饰，可在5分钟的短反应时间内生成苯并芴产物。

自动化平台正逐渐成为有机合成中发现和优化化学反应的重要工具。流动装置的模块化特性使其能够构建强大且多功能的自动化平台，在该平台中，试剂储备溶液和反应混合物在无需操作人员干预的情况下进行处理，并借助在线过程分析技术（PAT）监测反应进程。2024年，Noël团队报道了一种一体化机器人平台，用于光催化反应在流动体系中的自主优化、强化和放大。该平台集成了台式NMR技术，能够实时收集和分析数据，从而实现闭环贝叶斯优化策略。作者强调，一次只改变一个因素（OFAT）的优化策略通常无法捕捉反应参数之间的潜在关系，因此无法获得最佳结果。此外，这种OFAT方法可能会导致对特定底物的过度优化，需要随后重新优化反应以实现更通用的反应条件。为了测试RoboChem平台在特定转化中的性能，对先前报道的间歇式条件和使用Vapourtec UV - 150光反应器的连续流条件进行了比较。值得注意的是，该算法能够找到通过HAT催化进行三氟甲硫基化反应的改进条件，同时在烯烃的氧三氟甲基化反应中，时空产率有了显著提升。

04

结论

正如本综述所强调的，近年来流动光化学领域取得了许多进展。连续加工技术可在微型化装置中安全地对反应混合物进行照射，得益于出色的传热和传质性能以及时空分辨率。早期研究多使用自制系统，专注于将间歇式光化学转化为连续过程，而近期的大多数报告则采用市售系统，利用盘管式或板式光反应器，提高了标准化程度和可重复性。反应器设计的进一步改进使得能够构建专门的实验装置，用于中试规模的演示，这在许多工业案例研究中都有体现。实现这些进展的关键在于节能光源的可用性，通常基于现代LED技术。此外，可靠的泵对于成功进行放大实验至关重要，同时还需要制定避免反应器结垢的有效策略。正如本综述所述，利用反应物直接激发、光催化剂和光敏剂的光化学应用广受欢迎。开发既能有效生成有价值的产品，又能在可持续性方面取得潜在改进的方法，已变得越来越重要。利用流动反应器技术可带来更多优势，更均匀的照射可缩短停留时间，进而提高这类流动光化学反应的可扩展性 (Table 1)。此外，通常可以采用更高的反应浓度，减少溶剂消耗，为更绿色的化学合成提供了机会。

一些创新研究进一步凸显了集成反应自动化和在线分析，以实现光化学应用的自动化装置的潜力。尽管这些装置基于更复杂的系统，集成了光化学、反应器设计和机器学习算法，但在反应效率方面仍有提升空间。这些研究工作可能由学术和工业研究实验室共同推动，但面临的一个挑战是本科生缺乏合适的培训机会。这是因为大多数化学课程缺乏专门针对连续流动技术和合成光化学的讲座和实验课程。虽然相关工作正在推进，但教育和研究所需的设备必须价格合理且易于获取，这需要设备供应商设计并商业化合适的光反应器。

最终，光化学与电化学将成为发现新的具有合成价值的化学反应的关键。近期研究已展示了光化学与电化学和生物催化的结合，实现了创新且可持续的化学转化。连续流动加工将作为核心要素，实现由此产生的反应的可扩展性和工业应用。鉴于这些发展的快速步伐以及众多成功的案例研究，连续流动光化学及其在生命科学中的众多应用前景广阔。

ABOUT

期刊：Advanced Synthesis & Catalysis

第一作者：Ruairi Crawford

通讯作者：Marcus Baumann

通讯单位：University College Dublin

论文DOI：10.1002/adsc.202500133

欧世盛（北京）科技有限公司是以微反应连续流化学合成技术及仪器设备，在线检测、传感器及应用型自动化装置为主的平台型技术公司。 公司拥有多学科的研发团队和应用研究团队，总部位于北京，应用研发部门FLOW R&D实验室与清华大学等多所科研团队合作，为不同行业用户提供强大的技术支持。

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