北京
恒瑞医药表示，其将在确认具体原因后尽快采取措施并重新提交申请，以期能够获得批准。
作者 |瞿依贤
图源 |图虫创意
3月21日，恒瑞医药（600276.SH）发布公告称，其近日收到美国食品药品监督管理局（下称“FDA”）关于“双艾”疗法上市申请的完整回复信，FDA在回复信中表示，相关生产场地检查需进一步提交答复，但FDA并未在回复信中说明具体原因。
完整回复信是FDA的一种监管行为，实际上是一封拒信。发出完整回复信意味着FDA已经完成审查，但现有的申请不满足批准要求。但完整回复信也不代表完全拒绝，一般情况下，FDA会在完整回复信中详细说明可能存有的缺陷和风险，并提出建议方案，如果企业能在规定时间内完成更改，并不影响药物最终的获批。
这不是“双艾”疗法第一次收到FDA的完整回复信。
对于二次收到完整回复信，恒瑞医药称，相关生产场地在2025年1月再次接受FDA检查，FDA核实2024年完整回复信中涉及的问题都已经整改完毕，仅提出了3个新的改进要求，恒瑞医药在规定时间内已对相关问题进行了积极回复，并一直与FDA保持密切沟通。
恒瑞医药表示，其将在确认具体原因后尽快采取措施并重新提交申请，以期能够获得批准。
前述完整回复信涉及的上市申请是，恒瑞医药的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。这两款药物的中文商品名称都有艾字，所以恒瑞医药称其为“双艾”组合疗法。因为肝癌患者群体大，且申请上市的是一线治疗方案，所以推动“双艾”组合疗法在美国上市是恒瑞医药的工作重点。
2023年1月，“双艾”组合疗法的上述适应证在中国获批。2023年10月，恒瑞医药把“双艾”组合疗法许可给韩国上市公司HLB的美国子公司Elevar Therapeutics，后者获得“双艾”组合疗法用于治疗肝癌适应证除大中华区和韩国以外的全球范围内开发和商业化权利。
2024年5月，恒瑞医药第一次收到该上市申请的完整回复信，FDA在回复信中表示，由于生产场地检查缺陷和部分国家的旅行限制导致无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划（BIMO）临床检查，该申请无法在规定审查时间内得到批准。
HLB董事长2024年5月在其公司的官方社交媒体上表示，他当天收到了FDA的完整回复信。他将FDA的拒绝归因于PD-1卡瑞利珠单抗的问题，他表示FDA没有提到任何阿帕替尼的问题。
根据HLB董事长所述，去年的第一封完整回复信主要强调了两项内容：CMC审查有缺陷；由于旅行限制问题，FDA无法对俄罗斯和乌克兰的临床试验中心进行现场审查，这些试验是为了验证更多人种的有效性。
CMC是Chemistry Manufacturing&Controls的简称，中文直译是化学成分、生产与控制。在恒瑞医药去年的公告中，生产场地检查有缺陷，FDA需要评估其关于缺陷的答复。在HLB董事长的表述中，FDA不满意恒瑞医药对制造过程中有缺陷的答复。他表示恒瑞医药需要解决一些问题。
2024年10月，恒瑞医药表示已重新向FDA提交“双艾”疗法的上述上市申请，并获受理。但是不到半年，恒瑞医药再次收到了FDA的完整回复信。
经济观察报梳理发现，2022年，君实生物（688180.SH/01877.HK）的PD-1特瑞普利单抗、和黄医药（00013.HK）的索凡替尼都收到过FDA的完整回复信，但严重程度不同。
关于特瑞普利单抗治疗鼻咽癌的生物制品许可申请，FDA当时要求进行一项质控流程变更。君实生物变更后重新提交了上市申请。后来，这款药物的这项适应证在2023年10月获得了FDA的批准。
关于索凡替尼用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌瘤的上市申请，FDA当时认为，基于两项成功的中国III期研究以及一项美国桥接研究的数据包，尚不足以支持药品在美国获批，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。但重新做临床试验的周期长、成本高，索凡替尼闯关FDA之路被搁置。
The END
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