Cell Metab丨刘军力/陈素贞/杨巍维联合团队合作揭示丙酮酸脱氢酶DLAT调控亮氨酸分解代谢的分子机制

2025年3月19日，复旦大学代谢与整合生理学研究院刘军力研究员（Lead Contact）、上海交通大学医学院附属第六人民医院陈素贞副研究员和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生化细胞所）杨巍维研究员联合团队，在Cell Metabolism在线发表题为Pyruvate Metabolism Enzyme DLAT Promotes Tumorigenesis by Suppressing Leucine Catabolism的研究论文。该研究首次揭示了丙酮酸代谢关键酶二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶(DLAT)通过乙酰化亮氨酸分解代谢酶AUH，抑制亮氨酸分解并激活mTOR信号通路，从而促进肝癌发展的新机制，并创新性开发了一种基于该调控机制的脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA疗法，为肝癌治疗提供了新的思路。

刘军力团队长期致力于脂肪代谢研究。针对传统交感神经调控脂肪代谢易诱发心血管疾病副作用的问题，团队创新性地将CMap技术引入脂肪代谢研究领域，系统解析了冷刺激后脂肪细胞中差异表达的基因网络。通过这一研究，团队首次发现丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基DLAT能够介导一种独立于交感神经的脂肪自主产热调控新机制。进一步的研究揭示，DLAT通过与脂肪细胞膜上的瞬时受体电位香草酸3（Trpv3）离子通道结合并激活该通道，引起脂肪细胞内钙离子（Ca2+）浓度上升，进而激活“Camkkβ-AMPK”信号通路，最终上调Ucp1等关键产热基因的表达，促进脂肪产热。这一发现不仅为脂肪代谢调控提供了新的理论依据，也为开发更安全的代谢干预策略奠定了重要基础。DLAT调控脂肪产热与代谢的相关研究发表在Cell Metab.（2021a）【1】和J. Adv. Res.（2024）【2】。

脂肪酸、氨基酸与糖类三大代谢途径通过复杂的相互作用网络实现紧密的功能耦合。支链氨基酸通过脱氨基作用生成酮酸（如α-酮异己酸），这些酮酸进一步转化为乙酰辅酶A（Ac-CoA）等中间代谢物，与脂肪酸β-氧化的关键节点形成代谢交汇【3,4】。基于前人及刘军力团队发现对DLAT在丙酮酸和脂肪酸代谢中核心作用的发现，本研究进一步揭示了DLAT在氨基酸代谢中的关键调控功能。研究发现，DLAT不仅具备丙酮酸脱氢酶参与丙酮酸氧化的代谢功能，还参与支链氨基酸代谢调控。研究表明，丙酮酸代谢酶DLAT通过抑制亮氨酸分解代谢，维持哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物（mTOR）的持续激活，从而驱动肝细胞癌（HCC）的发展。机制上，DLAT直接乙酰化亮氨酸分解代谢关键酶AUH的K109位点，抑制其催化活性并导致亮氨酸积累。临床数据分析显示，DLAT的高表达与肝癌患者不良预后密切相关。基于DLAT调控代谢的分子机制，团队开发了AUHK109R突变体的mRNA脂质纳米颗粒（LNP）体内递送治疗策略，通过恢复AUH的催化活性，抑制了亮氨酸的积累和mTOR信号通路的激活，在体内实验中有效抑制HCC生长，且对正常组织无明显毒副作用。这项研究不仅揭示了DLAT在肝癌中的双重功能（代谢酶和乙酰转移酶），还为肝癌治疗提供了新的思路。基于亮氨酸代谢调控的治疗策略有望成为肝癌治疗的新方向，未来可能应用于其他依赖亮氨酸-mTOR信号通路的癌症治疗中。

DLAT的经典功能是参与丙酮酸氧化。近年来研究还发现DLAT具有乙酰化转移酶的活性【5】。刘军力团队关于DLAT参与脂肪产热和肝癌亮氨酸代谢系列研究，不仅开创了脂肪产热和肿瘤支链氨基酸代谢研究的新范式，更重要的是突破了传统代谢研究的单一路径局限，从系统生物学角度证实DLAT是丙酮酸、脂肪酸和亮氨酸多种营养物质代谢调控的核心枢纽。这一发现为代谢紊乱相关疾病的分子机制解析及精准治疗靶点的开发提供了重要的理论依据。

图. DLAT介导AUH的乙酰化修饰通过调控亮氨酸代谢影响肝癌进展【6】

刘军力研究员、陈素贞副研究员与杨巍维教授为本研究共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第六人民医院博士研究生王宁、上海交通大学医学院附属第六人民医院博士研究生陆思嘉以及上海交通大学医学院研究生操子一为该论文的共同第一作者。该研究得到上海交通大学医学院徐颖洁教授、天津医科大学孙海鹏教授、复旦大学李福明教授与大连化学物理研究所朴海龙教授的大力支持和技术指导。

刘军力老师长期致力于脂肪代谢研究，以通讯作者（含共同）在Cell Metab.（3篇）、Sci. Transl. Med.、Nat. Commun.、Adv. Sci.和 Cell Rep.等期刊发表多篇研究论文，以第一作者在Cell发表3篇研究论文。申请并获得专利授权3项，获批临床试验1项。刘军力课题组诚挚欢迎优秀学生前来攻读博士生学位，欢迎优秀博士毕业生加盟本课题组做博士后研究。

课题组网站：www.junliliu-lab.com

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.02.008

制版人： 十一

参考文献

1. Chen, S., Liu, X., Peng, C., Tan, C., Sun, H., et al. (2021). The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity.Cell Metab, 33(3), 565–580.e7. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.02.007

2. Lu, S., Jiang, Q., Zhou, P., et al. (2024). Targeting Dlat-Trpv3 pathway by hyperforin elicits non-canonical promotion of adipose thermogenesis as an effective anti-obesity strategy.Journal of advanced research, S2090-1232(24)00555-1.

3. Nie, C., He, T., Zhang, W., Zhang, G., & Ma, X. (2018). Branched Chain Amino Acids: Beyond Nutrition Metabolism. International journal of molecular sciences, 19(4), 954. https://doi.org/10.3390/ijms19040954

4. Lu, M., Wu, Y., Xia, M., & Zhang, Y. (2024). The role of metabolic reprogramming in liver cancer and its clinical perspectives.Frontiers in oncology,14, 1454161. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1454161

5. Wang, J., Yang, Y., Shao, F., et al. (2024). Acetate reprogrammes tumour metabolism and promotes PD-L1 expression and immune evasion by upregulating c-Myc.Nature metabolism, 6(5), 914–932. https://doi.org/10.1038/s42255-024-01037-4

6. Wang, N., Lu, S., Cao,Z., et al. (2025) Pyruvate Metabolism Enzyme DLAT Promotes Tumorigenesis by Suppressing Leucine Catabolism.Cell Metab.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.02.008

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