浙大：环糊精引发N-羧酸酐聚合构建水母型立体结构的多肽聚合物

多臂型多肽因其具有刺激响应性、强封装能力、良好的结构可调性及高生物相容性特点，在生物医用材料领域持续受到广泛地关注。当前其主要合成方法是基于氨基酸-N-羧酸环内酸酐（NCA）的开环聚合反应，通过多位点引发剂构建多臂拓扑结构。然而，现有策略普遍依赖多氨基大分子作为引发核心。相比之下，天然多羟基化合物更具备优良生物安全性，适宜于生物医药领域的应用，但因羟基反应活性较低，往往需要繁琐的预活化步骤才能实现有效引发。浙江大学白宏震副研究员/汤谷平教授团队近期提出创新解决方案，以环糊精分子为引发剂，利用其表面羟基作为引发位点，结合有机弱碱1,1,3,3-四甲基胍（TMG）构建协同催化体系，成功实现了多臂型多肽的一步法合成，并且产物具有明确"水母"形状结构。

图1：“水母型”多臂多肽的合成路线及示意图

在反应过程中，TMG一方面与环糊精的羟基形成氢键，大大提高了环糊精反应活性，另一方面与NCA之间也产生分子间相互作用，进一步提高了聚合反应速率。该合成方法在室温条件下展现出优异效率，2小时内单体转化率接近95%，产物聚合度达70，且分子量分布狭窄（PDI~1.15）。通过核磁共振氢谱与二维相关谱确证，聚合反应选择性地发生在环糊精的C2位置的羟基，并由此产生四个空间取向一致的多肽臂。

图2：“水母型”多肽的化学表征和结构确认

值得注意的是，当氨基酸单元中具有苯基时，体系通过π-π堆叠作用与环糊精刚性结构的协同效应，在小角X射线散射谱中观测到结晶材料的布拉格散射环，这在柔性聚合物体系中极为罕见。这表明所获得的多臂型多肽具有以环糊精为“头”、四条同取向的多肽链为“触须”的形似水母的独特结构。同时，该反应策略能够以多种氨基酸作为聚合单元，进一步扩展了水母型多臂多肽的应用范围。

图3：“水母型”多肽的晶区及扩展产物表征

这种水母型多臂多肽的刚柔并济的结构特征使产物在水相中呈现分级自组装行为，能形成粒径均一的球形纳米颗粒，进而通过次级组装产生独特的“豆荚”状微米结构。由于组成单元完全采用生物相容性分子，所得多臂多肽表现出良好的生物相容性与可降解性。同时，独特的空间拓扑和组装行为使水母型多臂多肽在药物包载、控制释放方面表现出优异性能，进一步促进了其在生物医学领域的应用。

图4：“水母型”多肽的自组装性能

该工作相关论文发表在Angew. Chem. Int. Ed.上。浙江大学化学系硕士研究生徐国桥为第一作者，白宏震副研究员为通讯作者。研究得到国家自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金的支持。

来源：浙江大学

DOI: 10.1002/anie.202501058