Nature丨助力肝癌精准治疗的临床前模型开发

撰文 | 易

肝细胞癌 （HCC） 是最常见的原发性肝癌类型，全球癌症相关死亡的主要原因之一。HCC通常发生在慢性肝病的背景下，由一系列易感条件引起。肿瘤的发生由累积的驱动突变推动，这些突变主要出现在肝细胞中，肝细胞被认为是HCC的最可能起源细胞。尽管HCC的驱动突变谱与其潜在的致病原因关系不大，越来越多的系统性治疗方案在晚期HCC的应用上也未能显著改善患者的预后。研究发现，药物的疗效可能与疾病的病因和基因突变有关。因此，探索具有临床相关性的前临床HCC亚型模型，成为推进个体化精准医疗的关键。

近日，英国癌症研究中心苏格兰研究所Thomas G. Bird和Miryam Müller联合在Nature期刊上发表题为Human-correlated genetic models identify precision therapy for liver cancer的研究论文，开发了一系列基因驱动的免疫正常的小鼠HCC模型，并与体外模型相匹配。这些模型体现了HCC的多种特征，包括克隆起源、组织病理学表现及转移特征。通过整合小鼠模型的转录组数据与人类HCC数据，识别出四个共同的人类-小鼠亚型簇，并进一步探讨了这些亚型在治疗响应中的差异。

通过整合小鼠HCC模型与人类HCC患者的转录组数据，作者团队识别出了四个常见的共同的人类-小鼠亚型簇。每个亚型簇展现了不同的转录组特征，并且这些特征与人类HCC的组织病理学特征 （如肿瘤分化程度、细胞增殖和转移潜力等） 高度一致。这四个亚型簇在基因表达谱上呈现出显著差异，包括与免疫应答、细胞增殖、转移以及微环境等相关的基因。这一结果为后期个体化治疗策略的制定提供了基础，并揭示了不同HCC亚型之间的分子差异。

在不同的HCC亚型模型中，作者对标准治疗 （包括化疗、免疫治疗和靶向治疗等） 进行了评估。结果表明，不同亚型对标准治疗的相应差异较大。某些亚型对传统化疗药物反应较差，而另一些亚型则表现出较好的反应，这与目前临床上HCC治疗效果的不均一性相符。这一结果强调了基于亚型的个体化治疗的重要性，提示传统的“一刀切”治疗可能不足以有效应对所有HCC患者，尤其是在晚期肝癌患者中。

在这项研究中，作者通过体外和体内的联动筛选平台，发现克拉屈滨 （Cladribine） 对HCC的某些亚型表现出了显著的治疗效应，尤其是在与标准治疗联合使用时。克拉屈滨作为一种传统的抗肿瘤药物，通常用于其他类型的癌症治疗，但其在HCC中的疗效尚未被充分研究。研究表明，克拉屈滨能够通过亚型特异性作用显著抑制肿瘤生长，并增强与其他治疗的联合作用效果。特别是在肝细胞癌的某些特定亚型中，克拉屈滨展示了强效的抗肿瘤特性，这为克拉屈滨的潜在临床应用提供了有力证据。

此外，作者利用小鼠和细胞模型的联动体外-体内筛选平台，发现了一个潜在的治疗候选药物——克拉屈滨 （Cladribine） ，该药物此前未曾与HCC治疗相关联。

在小鼠HCC模型的实验中，克拉屈滨在不同HCC亚型的治疗效果显示出明显的亚型特异性。特别是某些具有特定基因突变 （如β-catenin活化） 或免疫逃逸特征的HCC亚型，对克拉屈滨的反应更为敏感。这表明，克拉屈滨在HCC治疗中的应用可能需要结合肿瘤的分子特征，以实现更好的疗效。克拉屈滨与标准治疗联合使用，能够显著提升治疗效果，且未出现显著的副作用或耐药性，预示着其作为HCC治疗的新候选药物的潜力。

在HCC的治疗研究中，肿瘤微环境 （TME） 在肿瘤进展与治疗反应中扮演着至关重要的角色。研究发现，不同的HCC亚型在肿瘤微环境中展现出不同的免疫细胞浸润和血管生成特征。特别是一些免疫逃逸型的HCC亚型，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞数量较高，这可能是这些亚型对标准治疗反应较差的原因之一。然而，克拉屈滨能够改善这些免疫逃逸亚型的治疗反应，可能通过增强肿瘤微环境中的免疫活性，推动抗肿瘤免疫反应，进一步增强疗效。

综上所述，本研究通过开发一系列具有免疫功能的小鼠HCC模型，揭示了不同HCC亚型的转录组特征，并验证了这些特征与人类HCC的病理特征相一致。通过对标准治疗的反应评估，发现了HCC亚型的治疗反应差异，进一步推动了后期个体化治疗策略的应用。最重要的是，克拉屈滨作为一个新的治疗候选药物，在标准治疗方案的基础上表现出了亚型特异性强效的抗肿瘤效果，为未来HCC治疗提供了新的治疗策略。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08585-z

制版人：十一

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