J Clin Invest丨贝锦新团队揭示超级增强子驱动宫颈癌恶性进展的新机制

宫颈癌 （Cervical cancer） 作为全球女性第四大常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率居高不下，严重威胁女性健康。宫颈癌发生发展涉及多种因素，包括高危型HPV亚型感染、个体的遗传易感性及环境因素等。尽管早期患者可以通过手术和放化疗获得良好预后，但晚期或转移性患者预后较差，5年生存率仅有16.5%。因此，深入研究驱动宫颈癌发生发展的致癌机制，探索新型诊疗靶点和诊疗策略，是提高宫颈癌患者疗效的迫切需求，对于降低疾病负担具有重要意义。

超级增强子 （Super-enhancer, SE） 作为高阶染色质调控元件，通过协同多个增强子区域聚集而成，能够驱动肿瘤关键基因的异常表达。既往研究虽提示SE在宫颈癌等多种癌症发生中的作用，但受限于技术手段和临床样本来源，目前大多数筛选SE的研究多依赖于体外传代细胞系，难以真实反映肿瘤组织内SE的生物学特性。因此，解析宫颈癌肿瘤组织特异SE图谱及其调控网络，对揭示肿瘤表观遗传驱动机制具有重要科学价值，有助于了解宫颈癌的致病机制，发现表观遗传治疗靶点和策略，最终提高患者预后。

近日，中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员团队近期在Journal of Clinical Investigation发表题为Super-Enhancer-Driven EFNA1 Fuels Tumor Progression in Cervical Cancer via the FOSL2-Src/AKT/STAT3 Axis的研究论文。该研究通过整合染色质免疫沉淀测序（ChIP-Seq）和转录组测序（RNA-Seq）数据，描绘了宫颈癌特异的SE图谱，进一步结合体内、体外模型和分子机制研究，揭示了肿瘤特异的EFNA1-SE通过驱动EFNA1表达促进宫颈癌恶性进展的机制，并探讨了靶向EFNA1下游信号通路治疗宫颈癌的临床应用前景。

该研究通过整合9对宫颈癌肿瘤组织及对照组织的ChIP-Seq （H3K27ac） 和RNA-Seq多组学数据，首次在组织水平构建了宫颈癌组织特异性SE全景图谱，鉴定了肿瘤中激活的SE相关基因集（图1）。通过TCGA生存分析锁定关键SE驱动基因EFNA1，其高表达与患者不良预后显著相关 （HR=2，P=0.0047） ，提示了SE驱动的EFNA1在宫颈癌进展中起关键作用。

图1本研究的实验设计

该研究运用CRISPR/Cas 9技术特异性敲除基因组EFNA1-SE的核心增强子元件 （E1和E2） ，发现其缺失可显著降低EFNA1的转录水平 （mRNA分别下降 51%和63%） 。双荧光素酶报告实验显示，将E1或E2构建至EFNA1启动子前面可以显著促进EFNA1的转录活性，而使用SE相关BRD4抑制剂JQ-1处理则显著逆转其促进作用。机制研究表明，EFNA1-SE可以招募乙酰化组蛋白H3K27ac以及FOSL2；FOSL2作为关键转录因子结合到SE区域，协同H3K27ac修饰共同激活EFNA1表达。功能学实验证实，EFNA1-SE缺失或者EFNA1沉默可显著抑制宫颈癌的增殖、迁移、侵袭及体内成瘤能力，而过表达EFNA1则显著促进这些能力。这些结果说明EFNA1-SE及其调控的EFNA1影响宫颈癌的恶性进展。

为了深入探究EFNA1在宫颈癌中的促癌机制，该研究联合利用RNA-seq、蛋白芯片和Co-IP实验，发现EFNA1以顺式作用 （cis-regulation） 方式结合EphA2受体FNⅢ结构域，通过抑制EphA2磷酸化水平并促进其蛋白降解，进而激活下游Src/Akt/STAT3信号轴，促进宫颈癌的恶性进展。值得注意的是，靶向抑制该通路的关键节点 （如Saracatinib抑制Src、MK2206抑制Akt或者Stattic 抑制STAT3） 可有效逆转EFNA1过表达所引发的促癌效应。

图2 SE驱动的EFNA1通过FOSL2-Src/AKT/STAT3信号轴促进宫颈癌恶性进展

综上，该研究揭示了宫颈癌组织特异的SE调控网络，并鉴定EFNA1作为SE驱动的新型致癌因子，进一步揭示了EFNA1-EphA2-Src/AKT/STAT3信号轴的级联激活机制及其在宫颈癌中的促癌作用（图2）。该研究不仅深化了对宫颈癌表观遗传调控机制的理解，更为开发SE及其下游调控网络靶向疗法及联合用药策略提供了理论依据。

中山大学肿瘤防治中心刘树强博士后、程茜茜博士生、何帅副研究员为该论文共同第一作者；中山大学肿瘤防治中心贝锦新研究员、罗春玲副研究员和蓝春燕教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/177599

贝锦新课题组主要从事精准医学和转化医学研究，针对肿瘤临床表征异质性，利用个体和单细胞水平的基因组、表达谱等多层次、多组学信息，挖掘与肿瘤发生发展及其异质性相关的分子、细胞及其作用网络，研究候选分子、细胞调控肿瘤进展的重要机制，发现与肿瘤早期精准诊断相关的分子标志物，筛选针对肿瘤微环境演进关键事件的精准诊治靶标，为实现肿瘤的个体化防诊治提供有效解决方案。至今发表SCI论文110余篇，其中包括国际顶级专业杂志Cell、Lancet Oncology、Nature Genetics、Journal of Clinical Investigations, Nature Communications等。课题组长期招聘各类科研人员，欢迎对相关领域感兴趣的博士后，博士生加入。

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