复方1区: 代谢组学和网药揭示麝香保心丸抗动脉粥样硬化的机制

【写在前面】：本期推荐的是由青岛大学附属医院心内科、青岛大学附属心血管医院心内科等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示综合代谢组学和网络药理学揭示麝香保心丸抗动脉粥样硬化的机制。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Integrated metabolomics and network pharmacology to reveal the mechanisms of Shexiang Baoxin pill against atherosclerosis

背景

动脉粥样硬化是一种以内皮内脂质病变发展为特征的疾病，仍然是全球死亡率的主要原因。麝香保心丸（SBP）已被用于治疗多种心血管疾病，但其复杂的作用机制尚不清楚。本研究旨在确定收缩压对动脉粥样硬化的潜在影响及其潜在的调控机制。

方法

利用网络药理学预测关键药物疾病靶点，并应用非靶向代谢组学分析来鉴定关键代谢物和代谢途径。构建小鼠动脉粥样硬化模型以阐明SBP对动脉粥样硬化的保护作用，并进行体内和体外试验以验证分析结果并阐明SBP影响动脉粥样硬化的机制。

结果

结果表明，SBP可以通过降低脂质水平、斑块形成和内皮损伤在体内发挥保护作用。 网络药理学和代谢组学揭示，MAPK3、AKT1和STAT3是核心靶点，三甲胺正氧化物（TMAO）是关键代谢产物。 由于TMAO的致动脉粥样硬化作用，体外研究了SBP的相应保护作用。 SBP抑制TMAO诱导的内皮细胞凋亡和氧化应激，并抵消MAPK3、AKT1和STAT3表达的上调。 分子对接和酶抑制表明，SBP的活性成分可以与关键靶蛋白稳定结合。

结论

综上所述，基于综合代谢组学和网络药理学，我们的研究结果表明，SBP可能通过影响内皮功能和胆汁酸合成与TMAO诱导的动脉粥样硬化有关。我们观察到，SBP可能通过多种途径调节TMAO水平来改善动脉粥样硬化，这可能为SBP通过介导肠心轴参与心血管保护提供新的方向和见解。

图文摘要

【前言】

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）已成为严重的健康问题，对人类福祉构成重大威胁，心血管疾病患者的患病率和疾病负担仍在增加。动脉粥样硬化（AS）是一种持久的炎症性疾病，其特征是动脉壁内存在可识别的动脉粥样硬化病变，特别是在主动脉和冠状动脉中。先前的研究已经确定AS是CVD的潜在病理机制；这种疾病促进血管内膜斑块的形成，使受影响的动脉管腔变窄甚至闭塞，并导致器官功能障碍或组织坏死。近年来，现代医学的进步扩大了治疗和预防心血管疾病的药物范围，但传统的西药可能对某些患者无效或无法耐受。介入和手术方法也涉及临床问题，如术后不完全血流重建或微血管功能障碍。因此，迫切需要有效的额外补充和替代疗法来保护心血管系统。

中医药因其整体治疗特性和不良反应发生率的降低而逐渐受到研究人员的关注，麝香保心丸（SBP）广泛应用于心血管疾病的治疗。SBP由7种不同的药用成分或提取物组成：麝香、人参、牛黄、苏和香、蟾酥、肉桂和冰片。研究表明，SBP可以缓解脂质积聚，抑制炎症相关途径的激活，对正常和患病的冠状动脉都有舒张作用。SBP改善缺血并促进梗死部位周围的治疗性血管生成，这可能与巨噬细胞和内皮细胞的功能调节和信号转导有关。有趣的是，除了CVD，SBP已被证明可以靶向线粒体以抑制代谢紊乱，改善缺血再灌注损伤引起的认知障碍，并可能缓解抑郁和焦虑。尽管许多研究已经证明了收缩压的有效性，但由于对其复杂机制缺乏明确的解释，其全球推广和应用仍受到阻碍。

简而言之，由于其多组分和多靶点的特性，SBP在疾病治疗中具有广阔的应用潜力，但阐明其潜在的作用机制也已成为当务之急。利用网络药理学，我们初步预测了SBP对AS的治疗靶点。之后，我们构建了一个AS模型来评估其保护作用。随后，利用代谢组学获得了AS中涉及的差异代谢物和代谢途径。在此基础上，通过体内和体外试验研究了这些过程背后的调控机制。值得注意的是，我们还发现SBP可能对AS治疗期间肠道微生物群的调节产生影响。进一步的全面研究将为研究SBP的机制提供新的见解和途径。

【结果部分】

1.网络药理学预测收缩压对动脉粥样硬化的影响。

2.SBP对小鼠血脂及肝肾功能的影响。

3.SBP对小鼠动脉粥样硬化病变的影响。

4.代谢组学有效性和可靠性的模型分析。

5.差异代谢物和代谢途径分析。

6.SBP对TMAO诱导的HUVEC损伤的影响。

7.SBP对内皮功能障碍的影响。

8.SBP在动脉粥样硬化中的机制验证。

9.关键靶点与SBP活性成分之间的结合模型。

10.山奈酚、N-去甲萘碱和麦角胺对（A）MAPK3、（B）STAT3和（C）AKT1活性的抑制作用。

【结论与讨论】

在本研究中，我们通过体内和体外实验再次确认了SBP的保护作用。接下来，应用包括网络药理学和代谢组学在内的综合策略来确定所涉及的潜在机制，TMAO被确定为关键代谢产物，MAPK3、AKT1和STAT3被确定为主要靶点。本研究揭示，收缩压参与TMAO促进动脉粥样硬化的几种途径；此外，SBP的关键治疗靶点影响TMAO诱导的动脉粥样硬化的进展，SBP可能通过直接或间接途径影响TMAO水平来改善AS。综上所述，这些发现表明，SBP-TMAO-AS轴是一个有前景的研究方向，可能有助于拓宽对SBP作用和动脉粥样硬化治疗相关机制的理解。进一步研究SBP对AS中肠道微生物群和肠道心脏轴的调节，将对SBP作为CVD治疗干预的进展产生重大影响。

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