上海
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癌细胞的异常代谢特性使其在恶劣微环境中仍能快速增殖，这一过程高度依赖葡萄糖和脂肪酸的摄取。传统疗法如抑制糖酵解酶（HK2、GLUT1）或脂肪酸代谢通路 （CD36、CPT1b） 虽有一定效果，但存在耐药性及全身毒性等问题。近年来研究发现，冷刺激激活棕色脂肪组织 （BAT） 可通过增强能量消耗抑制肿瘤生长，但长期低温环境并不适用于患者。
近日，加州大学旧金山分校Nadav Ahituv团队在Nature Biotechnology上发表了文章Implantation of engineered adipocytes suppresses tumor progression in cancer models。本研究提出了一种创新策略——脂肪操纵移植（Adipose Manipulation Transplantation, AMT），通过基因工程改造脂肪细胞，使其与肿瘤竞争代谢资源，从而实现高效低毒的抑癌效果。
研究团队利用CRISPR激活技术 （CRISPRa） 上调白色脂肪细胞中与棕色脂肪功能相关的基因 （如UCP1、PPARGC1A和PRDMI6） ，成功诱导脂肪细胞“褐变”。这些工程化脂肪细胞的葡萄糖摄取能力提升2-3倍，脂肪酸氧化水平显著增加，线粒体呼吸速率和能量消耗均呈现棕色脂肪特征。体外共培养实验表明，工程化脂肪细胞可抑制乳腺癌、结肠癌、胰腺癌和前列腺癌细胞系的增殖，并降低癌细胞的糖酵解和脂肪酸氧化关键基因 （如GLUT4、CD36） 的表达。进一步研究发现，这种抑制作用源于工程化脂肪细胞与癌细胞对营养物质的竞争。当小鼠被喂食高脂或高糖饮食时，AMT的抑癌效果减弱，验证了代谢资源竞争的核心机制。
在多种小鼠肿瘤模型中，移植工程化脂肪类器官展现出显著疗效。例如，在免疫缺陷小鼠的乳腺癌异种移植模型中，工程化脂肪细胞使肿瘤体积缩小50%以上，并降低缺氧标志物CA9和血管生成标志物CD31的表达。针对遗传性胰腺癌 （KPC模型） 和乳腺癌 （MMTV-PyMT模型） 小鼠，脂肪类器官的植入不仅抑制原位肿瘤生长，还能通过系统性代谢调节抑制远端肿瘤进展。更引人注目的是，研究团队从乳腺癌患者手术切除的脂肪组织中分离出原代脂肪细胞，经CRISPRa改造后，可有效抑制患者来源的肿瘤类器官增殖。对于携带BRCA1/2突变的高危乳腺组织，工程化脂肪细胞同样降低了癌前病变标志物的表达，提示其在癌症预防中的潜在价值。
为提升临床转化潜力，研究进一步开发了可调控的AMT系统。利用四环素诱导型CRISPRa载体，脂肪细胞的UCP1表达可通过药物精准控制；而基于聚己内酯（PCL）的微孔支架平台可提高脂肪类器官的移植存活率，并支持多次更换以适应肿瘤代谢的动态变化。此外，针对依赖尿苷代谢的胰腺导管腺癌 （PDA） ，研究团队通过上调脂肪细胞的尿苷磷酸化酶 （UPP1） ，成功剥夺癌细胞的尿苷资源，抑制其生长。这一结果表明AMT策略具备高度可定制性，可针对不同肿瘤的代谢弱点进行个性化设计。
综上，AMT通过工程化脂肪细胞重塑肿瘤代谢微环境，为癌症治疗提供了全新思路。其优势在于利用患者自身脂肪组织进行改造，兼具安全性与可操作性，且可通过模块化设计适应多样化的临床需求。未来结合代谢组学与基因编辑技术的进步，AMT有望成为继免疫疗法后的又一突破性抗癌策略。
https://www.nature.com/articles/s41587-024-02551-2
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