CACA之约-STAR TALK | 李慧慧教授：安罗替尼联合信迪利单抗与节拍化疗——晚期三阴性乳腺癌治疗的新探索

编者按：

每一项研究的诞生，都离不开医者探求真理的执着；每一项成果的发表，都离不开医者坚持卓越的付出。由中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会特别策划的CACA之约-STAR访谈项目暨科研洞“天”，大咖“晴”讲，让我们走进研究者，解读数据背后的力量。

本期肿瘤医学论坛特邀山东第一医科大学附属肿瘤医院李慧慧教授接受专访，就“安罗替尼联合信迪利单抗与节拍化疗在晚期三阴性乳腺癌中的疗效和安全性研究”展开详细讨论。

❖特邀嘉宾❖

李慧慧

山东第一医科大学附属肿瘤医院

乳腺内科主任，内科学教研室副主任，主任医师，博士生导师，博士后导师，临床教授

中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会 常务委员

中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会 常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

中华医学会肿瘤学分会第十二届委员会乳腺肿瘤学组 委员

中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会 委员

山东抗癌协会乳腺癌专业委员会 副主任委员

山东省老年医学学会乳腺综合治疗专委会 副主任委员

山东生物医学工程学会乳腺病精准诊疗专委会 副主任委员

山东省临床肿瘤学会乳腺专家委员会青委 副主任委员

山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会(青年) 副主任委员

美国MD安德森癌症中心访问学者

主持国自然面上及青年、中国博士后基金、省重点研发等课题10多项，承担国际国内多中心临床研究40多项。

《肿瘤医学论坛》：由您团队开展的“安罗替尼联合信迪利单抗与节拍化疗在晚期三阴性乳腺癌中的疗效和安全性（SPACE）：一项多中心II期临床试验的初步结果”在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布。作为主要研究者，能否请您介绍下开展该研究的初衷以及研究方法？

李慧慧教授：

三阴性乳腺癌（TNBC） 是一种预后不良的恶性乳腺肿瘤[1]，其特征是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2） 缺乏表达。与其他亚型不同，TNBC 缺乏特定的治疗分子靶点，因此需要更多地依赖以化疗为主的传统治疗手段。尽管最近针对TNBC进行的治疗选择取得了进展，但晚期TNBC的预后仍然很差[2]。目前新开发药物包括ADC药物、免疫药物和针对BRCA突变的靶向药物，整体来说获益人群有限。序贯单药化疗或联合化疗（在特定情况下）是晚期TNBC患者可接受的治疗选择[3]。

抗PD-1抗体联合抗血管生成药物在晚期TNBC中已显示出协同抗肿瘤效果[4]。节拍化疗作为小剂量持续给药方案，既具有抗肿瘤血管生成的作用，还可以调节抗肿瘤免疫，从理论上来说节拍化疗、免疫药物和抗血管生成药物的组合是一个比较有效的方案。我们前期在动物实验中也观察到三药联合治疗TNBC的疗效优于两药及单药。因此我们进行这项多中心、II期临床试验，旨在研究安罗替尼（一种口服多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂）联合信迪利单抗（抗PD-1抗体）和节拍化疗在晚期TNBC中的疗效和安全性，并探索潜在的生物标志物。

截止2024年4月，我们招募了43例年龄在18-75岁的晚期TNBC研究参与者进行了这项临床试验。所有研究参与者的ECOG-PS评分在0-2之间，接受不超过二线以上化疗。为了直观体现治疗效果，研究参与者们至少有一个符合RECIST 1.1标准的可测量病灶。在治疗过程中，所有研究参与者接受安罗替尼（12 mg po d1-14 q3w）和信迪利单抗（200 mg iv d1 q3w）联合卡培他滨（500 mg po tid）或酒石酸长春瑞滨（40 mg po tiw）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。这项研究的研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和不良事件（AE）。

《肿瘤医学论坛》：能否请您详细介绍下这项研究最新的结果？您认为这些结果对于临床实践带来怎样的提示？

李慧慧教授：

在这项针对43例晚期TNBC患者进行的临床试验中，3例研究参与者（6.98%）获得完全缓解（CR），7例研究参与者（16.28%）获得部分缓解（PR），25例研究参与者疾病稳定（SD），8例研究参与者出现疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）为23.26%（10/43），疾病控制率（DCR）为81.40%（35/43）。43例研究参与者mPFS为5.5个月(95%CI: 3.33-7.77)，mOS为24.03个月(95%CI: 19.74-28.32)。最常见的不良事件（AE）包括促甲状腺激素升高23例（53.49%）、血清胆红素升高11例（25.58%）和手足综合征8例（18.60%）。大部分不良事件是1-2级，整个研究过程中未出现4-5级不良事件。

三药联合治疗方案在晚期TNBC乳腺癌患者中展现出显著的生存获益，转化研究能够帮助临床定位从三联方案中获益的优势人群。虽然我们在治疗过程中观察到1-2级不良事件，但整体来说不影响患者的耐受性和治疗依从性。安罗替尼联合信迪利单抗与节拍化疗在晚期TNBC中具有不错的疗效，提示该疗法可能为晚期TNBC患者提供一个新的治疗选择。

《肿瘤医学论坛》：基于您的临床和科研经验，请您谈谈安罗替尼联合信迪利单抗与节拍化疗在晚期三阴性乳腺癌的治疗现状和应用前景。

李慧慧教授：

近年来，随着免疫治疗和靶向治疗的兴起，联合治疗逐渐成为治疗晚期TNBC的新方向。安罗替尼联合信迪利单抗、节拍化疗这种三联的化疗组合模式，在临床前和临床研究中显示出不错的疗效。信迪利单抗通过阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，恢复T细胞的抗肿瘤活性，具有良好的抑制免疫逃逸作用。安罗替尼能够阻断VEGFR 1-3，PDGFR，FGFR，c-kit等靶点，调控血管基质重编程，促进血管正常化，增加药物在肿瘤组织分布。同时安罗替尼还能够改善肿瘤细胞重编程，抑制肿瘤生长和转移，调节肿瘤免疫微环境重编程，增强免疫细胞浸润，调节抗肿瘤/促肿瘤免疫细胞比例和细胞因子水平，联合免疫治疗协同增效[5,6]。安罗替尼联合信迪利单抗和节拍化疗能够在不增加不良反应的前提下，给晚期TNBC患者带来生存获益。未来我们期待通过更大样本量的研究，联合转化研究的探索，帮助临床更好的去定位这种三联治疗的优势获益人群。

参考文献：

[1]Mizoguchi, K, Kawaji, H, Kai, M, et al. (2023) Granzyme B Expression in the Tumor Microenvironment as a Prognostic Biomarker for Patients with Triple-Negative Breast Cancer. Cancers, 15(18), 4456.

[2]Angel CZ, Beattie S, Hanif EAM et al. (2024) A SRC-slug-TGFβ2 signaling axis drives poor outcomes in triple-negative breast cancers. Cell communication and signaling : CCS 22, 454.

[3]Yong CH, Gupta A, Joshi R (2022) CSCO breast cancer management guidelines 2022: Australian perspective. Translational breast cancer research : a journal focusing on translational research in breast cancer 3, 36.

[4]Liu J, Liu Q, Li Y et al. (2020) Efficacy and safety of camrelizumab combined with apatinib in advanced triple-negative breast cancer: an open-label phase II trial. Journal for immunotherapy of cancer 8.

[5]Li, S., & Wang, H. (2023). Research Progress on Mechanism and Management of Adverse Drug Reactions of Anlotinib. Drug design, development and therapy, 17, 3429–3437.

[6]李冬荟.PD-1抑制剂联合VEGFR抑制剂治疗晚期卵巢癌的临床观察[D].郑州大学,2022.DOI:10.27466/d.cnki.gzzdu.2022.004511.

指导专家：李慧慧教授 编辑：momo

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