Cardiology Plus | 脂蛋白(a) 与缺血性卒中：研究进展与待解决问题

Cardiology Plus 2024年第四期发表了来自中国医学科学院阜外医院李建军教授、钱杰教授、吴永健教授和博士研究生杨城的综述，题为“Lipoprotein (a) and ischemic stroke: current insights and knowledge gaps”。该综述详细讨论了Lp(a)与缺血性卒中相关的临床证据、病理生理机制及潜在临床意义。

缺血性卒中（IS）仍然是全球范围内的重要健康负担，尽管高血压和糖尿病等传统风险因素已被充分研究并确立，但近年来的研究强调了脂蛋白(a) [Lp(a)] 在卒中风险中的关键作用，这一因素长期以来未受到足够重视。Lp(a) 水平的升高主要受遗传变异调控，已被证实与 IS 的发生及复发密切相关，这突显了对其加强认知及开展针对性干预的必要性。

Lp(a) 在缺血性卒中的病理生理作用

Lp(a) 在结构上类似于低密度脂蛋白（LDL），但其含有独特的载脂蛋白(a)，赋予其促动脉粥样硬化、促炎及促血栓形成等特性。Lp(a) 参与 IS 发生的主要机制包括：

• 动脉粥样硬化血栓形成：Lp(a) 促进内皮功能障碍、氧化应激及氧化磷脂的积累，导致动脉粥样硬化斑块的形成及不稳定性增加。

• 促凝作用：由于其结构与纤溶酶原相似，Lp(a) 干扰纤维蛋白溶解过程，增强血栓形成，进而导致脑血管闭塞 。

• 炎症反应：Lp(a) 促进血管炎症，加剧动脉粥样硬化进程，提高卒中易感性。

图1. 脂蛋白a在动脉粥样硬化过程中的潜在机制

流行病学及遗传学证据

多项大规模队列研究及遗传学分析已证实 Lp(a) 水平升高与 IS 之间的密切关联。例如，动脉粥样硬化风险社区（ARIC）研究表明，Lp(a) 水平 >30 mg/dL 的个体 IS 风险显著增加，在黑人群体中这一影响尤为明显。同样，哥本哈根普通人群研究（CGPS）发现，Lp(a) 水平 >93 mg/dL 的个体发生 IS 的风险较低水平者高 60%。

遗传学研究进一步验证了这一关联。孟德尔随机化分析表明，Lp(a) 水平受遗传决定，并且升高的 Lp(a) 水平会增加 IS 风险。LPA 基因的特定变异，尤其是 rs10455872 多态性及 KIV-2 重复次数，与卒中易感性增加密切相关。

Lp(a) 与卒中复发

除了一级预防外，Lp(a) 升高还被认为是卒中复发的重要预测因素。柏林 Cream & Sugar（C&S）研究显示，Lp(a) 水平 >30 mg/dL 的患者卒中复发风险增加 2 倍以上。此外，第三届中国国家卒中登记研究的结果进一步证实了 Lp(a) 与卒中复发之间的关联，强调了在二级卒中预防策略中常规监测 Lp(a) 水平的重要性。

Lp(a) 靶向治疗的挑战及未来方向

尽管流行病学及遗传学证据表明 Lp(a) 水平升高与 IS 风险密切相关，但目前针对 Lp(a) 的治疗选择仍然有限。目前尚无获批的药物可专门用于降低 Lp(a) 水平。然而，一些有前景的新型疗法正在积极研究中，包括：

• 反义寡核苷酸（ASO）疗法：Pelacarsen（针对 LPA mRNA 的 ASO）在 II 期临床试验中已显示出显著的 Lp(a) 降低效果。

• 小干扰 RNA（siRNA）疗法：Olpasiran 和 SLN-360 通过沉默 LPA 基因表达，在早期临床试验中展现出显著的 Lp(a) 下降作用。

• PCSK9 抑制剂：尽管主要用于降低 LDL-C，PCSK9 抑制剂也表现出一定的 Lp(a) 降低作用，在高风险人群中可能具有潜在的临床价值。

表2. 降低脂蛋白（a）药物的临床试验

结论

Lp(a) 作为 IS 发生及复发的关键因素，正在重塑卒中风险评估及预防策略。鉴于 Lp(a) 水平主要受遗传因素影响且目前治疗选择有限，应考虑在高卒中风险个体中常规测定 Lp(a) 水平，以优化卒中预防策略。随着新型 Lp(a) 靶向疗法在临床研究中的推进，未来可能会有更多针对 Lp(a) 的精准干预措施，使其成为个体化卒中预防的重要组成部分。

引用本文：Yang, Cheng1,2; Wu, Yongjian2,*; Qian, Jie2,*; Li, Jian-Jun1,*. Lipoprotein(a) and ischemic stroke: current insights and knowledge gaps. Cardiology Plus 9(4):p 269-274, October-December 2024.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000101

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