Nature Medicine丨第一代靶向GD2 CAR-T治疗神经母细胞瘤患者的18年长期疗效

撰文：菠萝西瓜

利用嵌合抗原受体 （CAR） 对免疫T细胞进行基因改造以治疗CD19+和BCMA+恶性肿瘤代表了治疗领域的真正进步，至此，美国FDA已批准了七种产品上市。然而，目前商业产品的随访时间相对较短，最近关于继发性T细胞恶性肿瘤的报告表明，长期安全性问题仍然存在。此外，一些使用CAR-T细胞疗法治疗B细胞恶性肿瘤的试验报告显示，疾病缓解时间长达十年，但尚未发表关于CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的长期结果报告。

2025年2月17日，来自美国贝勒医学院细胞与基因治疗中心的Helen E. Heslop教授在Nature Medicine杂志上发表文章Long-term outcomes of GD2-directed CAR-T cell therapy in patients with neuroblastoma。本项研究描述了CAR-T治疗活动性恶性肿瘤后报告的最长生存期，表明GD2 CAR-ATC/VST疗法可安全地在难治性/复发性神经母细胞瘤儿童中产生长达18年以上的完全缓解，且没有恶性肿瘤或其他归因于CAR疗法的长期后遗症的证据。

自2004年起至2009年，本研究团队在患有神经母细胞瘤的儿童中开展了一项1期临床试验，患者注入了两种免疫T细胞产品：用OKT3抗体扩增的活化T细胞 （ATC） 和通过自体EBV转化的淋巴母细胞系 （LCL） 刺激产生的EBV特异性T细胞 （VST） 。上述两种细胞均用识别神经母细胞瘤上表达的GD2靶点的第一代CAR进行转导 （第一代CAR结构不包含任何共刺激域）（图1）。临床试验中每位患者均接受了CAR-ATC和CAR-VST治疗，该两种CAR-T细胞可通过实时定量聚合酶链反应 （RT-qPCR） 利用特殊序列加以区分。临床试验中的主要终点是治疗的安全性，次要终点是抗肿瘤活性和两种细胞产品的持久性。在之前研究团队已报告了患者的初始反应和后续随访，表明外周的转基因 （即CAR-T细胞） 可在长达192周的时间内检测到。在此，本研究将报告总体长期临床和生物学结果，其中患者仍在接受随访，随访时间为13年至18年。依据最新的临床结果显示，在输注时患有活动性疾病的11名（11/19）患者中，有3名（3/11）患者获得了完全缓解，其中2名（2/3）患者得到了持续完全缓解，1名患者的完全缓解持续了8年，直至失访；另1名患者的完全缓解持续了18年以上。同时，另外8名（8/19）在CAR-T给药时没有疾病证据的患者中，5名（5/8）在输注后10至15年的最后一次随访中没有发生疾病进展。紧接着，研究团队着力探究其CAR-T产品在患者体内的持久性参数和深入分析其持久性与长期生存期等药效之间的相关性。研究团队发现，在患者的随访期间可检测到间歇性低水平的转基因，即有CAR-T细胞存在。同时相关性分析发现，相较于短期幸存者，长期幸存者的转基因持久性显著提高（图2）。在本临床研究中，尽管使用由于缺乏共刺激域而不再使用的第一代载体，但复发/难治性神经母细胞瘤患者在接受GD2 CAR-T细胞疗法后实现了长期疾病控制，其中1名患者目前已缓解复发疾病超过18年。

图1 CAR-T设计原理图

图2 受试者长期疗效相关性分析

综上所述，本项研究描述了CAR-T治疗活动性恶性肿瘤后报告的最长生存期，表明GD2 CAR-ATC/VST疗法可安全地在难治性/复发性神经母细胞瘤儿童中产生长达18年以上的完全缓解，且没有恶性肿瘤或其他归因于CAR疗法的长期后遗症的证据。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03513-0

制版人：十一

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