中药1区-重磅新思路！揭示黄芩厚朴汤活性组分协同诱导GSDME细胞焦亡增强抗PD-1免疫治疗结直肠癌的科学内涵

【写在前面】：本期推荐的是由杭州师范大学药学院隋新兵/谢恬教授团队在Adv Sci在线发表题为“ Honokiol-Magnolol-Baicalin Possesses Synergistic Anticancer Potential and Enhances the Efficacy of Anti-PD-1 Immunotherapy in Colorectal Cancer by Triggering GSDME-Dependent Pyroptosis ”的文章。采用综合药理学方法，鉴定出6个化合物为黄芩厚朴汤的主要活性成分。其中， 和厚朴酚(H)，厚朴酚(M)和黄芩苷(B)被发现对结直肠癌表现出协同抗癌作用 。 HMB在体内可诱导gsdme依赖的细胞焦亡，增强CRC细胞对抗PD -1免疫治疗的敏感性 。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Honokiol-Magnolol-Baicalin Possesses Synergistic Anticancer Potential and Enhances the Efficacy of Anti-PD-1 Immunotherapy in Colorectal Cancer by Triggering GSDME-Dependent Pyroptosis

转移性癌症（mCRC）患者的治疗取得了重大进展，然而，mCRC患者的治疗选择仍然有限。近年来，中医药受到了广泛关注。其中，黄芩后柏汤在治疗mCRC方面已显示出疗效。尽管它有希望，但其抗癌作用的活性成分和机制尚不清楚。采用综合药理学方法，鉴定出6种化合物为黄芩厚朴汤的主要活性成分。其中，和厚朴酚（H）、厚朴酚（M）和黄芩苷（B）被发现对结直肠癌具有协同抗癌作用。HMB组合在减少肿瘤生长方面明显优于单药或双药治疗。此外，HMB联合用药的抗癌效果优于中、高剂量黄芩厚朴汤和FOLFOX方案。值得注意的是，HMB的疗效与FOLFOIRI方案相当。最重要的是，HMB被证明可以增强CRC细胞对体内抗PD-1免疫疗法的敏感性。机制研究表明，HMB组合发挥其协同抗癌作用，并通过诱导GSDME依赖性焦亡来增强抗PD-1免疫治疗。我们的研究有望在未来为mCRC患者提供一种潜在的治疗策略。

图文摘要

【前言】

结直肠癌（CRC）是全球最常见、最致命的胃肠道恶性肿瘤之一，在全球范围内发病率和死亡率都很高。尽管多模式治疗（包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗和免疫治疗）取得了进展，但CRC仍然是一个重大的临床挑战。尽管多模式治疗的进步延长了CRC患者根治性切除术后的生存期，但约25%的患者患有转移性CRC（mCRC）。[3] 目前针对mCRC的一线治疗包括贝伐单抗或西妥昔单抗联合基于5-氟尿嘧啶（5-FU）的化疗，如FOLFOX（5-FU+奥沙利铂+左亚叶酸钙）和FOLFIRI（5-FU+伊立替康+左亚磷酸钙）。此外，免疫检查点抑制剂在患有错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤的mCRC患者中显示出疗效。[5] 然而，当mCRC患者的疾病对这些标准方案变得难治时，他们的治疗选择是有限的。因此，迫切需要针对CRC患者的新治疗策略或更有效的药物。

中医药已成为新型抗癌药物的有前景的来源。越来越多的证据表明，中药配方中的活性成分对各种疾病具有独特的治疗作用。例如，复方黄黛片中的活性成分四硫化砷、靛玉红和丹参酮IIA的组合在急性早幼粒细胞白血病（APL）的体内和体外模型中显示出协同作用，超过了复方黄黛片剂的疗效。同样，四逆汤（SND）中的活性成分，包括松戈林、异甘草素和8-姜酚，已被证明可以通过调节线粒体能量代谢来缓解扩张型心肌病（DCM），其效果优于任何单一成分。黄芩厚朴汤是一种由黄芩、后柏、白芍、枳壳、陈皮、葛根、柴胡和甘草组成的中药方剂，长期以来一直用于治疗热性痢疾。临床实践也表明其在治疗mCRC方面的疗效。然而，这种煎剂的活性成分及其可能的潜在抗癌机制在很大程度上仍未得到探索。

在这项研究中，我们报道了一种由和厚朴酚（H）、厚朴酚（M）和黄芩苷（B）组成的新型联合疗法的开发，该疗法对结直肠癌具有协同抗癌作用。我们的研究结果表明，HMB组合在动物实验中优于中、高剂量黄芩厚朴汤FOLFOX方案，且不劣于FOLFOIRI方案。值得注意的是，HMB组合显著提高了抗PD-1免疫疗法的治疗效果，甚至在原位MC38 CRC模型中实现了肿瘤的完全消除。机制研究表明，HMB通过在CRC细胞、类器官和各种小鼠肿瘤模型中引发GSDME依赖性焦亡来发挥其协同抗癌作用。重要的是，治疗没有显示出明显的毒性。总体而言，我们的研究结果表明，HMB组合不仅具有强大的协同抗癌活性，而且增强了抗PD-1免疫疗法的有效性。这种组合代表了CRC治疗的一种有前景的候选者，为解决未满足的临床需求提供了一种潜在的治疗策略。

【结果部分】

1.黄芩厚朴汤的化学鉴定。

2.黄芩厚朴汤中抗结直肠癌成分的筛选。

3.药物协同作用设计与评价。

4.HMB在CRC细胞和类器官模型中协同抑制细胞增殖并触发细胞死亡。

5.HMB协同诱导细胞焦亡和凋亡。

6.HMB的结合通过促进GSDME的裂解来协同诱导焦亡。

7.HMB组合激活线粒体内在凋亡途径，诱导GSDME依赖的焦亡。

8.HMB联合治疗的体内抗肿瘤作用。

9.HMB组合、黄芩厚朴汤、FOLFOX、叶酸的药效比较。

10.HMB联合治疗增强了结直肠癌肿瘤对抗PD-1治疗的敏感性。

11.HMB联合协同抗肿瘤的功能机制示意图。HMB进入细胞后，通过线粒体凋亡途径诱导GSDME依赖的焦亡。最重要的是，在肿瘤中诱导焦亡可以将冷肿瘤转化为热肿瘤，从而激活抗肿瘤免疫。当联合抗pd-1治疗时，焦亡触发HMB联合治疗提高了抗pd-1免疫治疗的疗效。

【结论与讨论】

总之，我们鉴定了HMB组合和厚朴酚和黄芩苷作为黄芩厚朴汤的主要活性成分。这种联合治疗不仅显示了显著的协同抗癌活性，而且还增强了抗PD-1免疫治疗的有效性，为CRC患者提供了一种很有前途的治疗选择（图11）。虽然HMB联合治疗提供了很有希望的发现，但其临床应用面临着几个挑战。考虑到不同患者个体的差异性，优化剂量和治疗方案是至关重要的。长期的安全性和潜在的副作用需要进一步的研究，特别是在不同的癌症患者群体中。此外，HMB联合治疗及其与化疗、放疗、靶向治疗等现有治疗方法的联合治疗的免疫调节作用值得进一步研究。临床试验对于将这些发现转化为实践将会至关重要。尽管如此，HMB联合治疗对结直肠癌患者具有显著的抗癌潜力。

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