Nat Commun丨宋昆、侯圣陶、高世强等揭示光控钾通道助力癫痫治疗

自2003年Georg Nagel教授 （光遗传学核心创始人之一，同时也是本研究的共同作者） 首次报道Channelrhodopsin 2以来，众多具备不同性能的兴奋性光遗传学工具相继问世，极大的推动了神经生物学的基础研究，并逐步迈入临床应用阶段。然而，相较于兴奋性工具，抑制性光遗传工具的开发相对滞后，能够实现胞体和突触双重抑制的理想光遗传工具更是稀缺。已有的光遗传抑制工具存在三大局限：1）光敏感性低: 通常需要较强的植入式光源来激活，无法对深层组织实现非侵入性操控；2）改变细胞内离子分布，特别是长时间的光照可能会影响细胞内pH值或逆转GABA受体电位，反而会导致神经元意外激活。3）光诱导副作用：大部分光遗传抑制工具光谱范围较窄，最佳激活光谱偏向蓝光区，然而蓝光在生物组织中穿透性低且能量高，在长时间照射下会引起局部组织的温度升高进而增加组织损伤的风险。

2025年1月10日，南方科技大学生命科学学院神经生物系宋昆副教授，侯圣陶教授和德国维尔茨堡大学高世强团队 （在Georg Nagel教授创立的光遗传学实验室） 联合在Nature communications杂志上发表了突破性研究成果，题为Suppression of epileptic seizures by transcranial activation of K+-selective channelrhodopsin，研究团队开发了一种高性能新型光遗传抑制工具HcKCR1-hs，该工具通过非侵入性经颅光照激活后在体内有效抑制了小鼠癫痫发作行为，标志着抑制性光遗传工具研发的重大进展。

该研究成果与近期美国加州大学旧金山分校神经外科系Tomasz Jan Nowakowski教授团队的最新工作相呼应。2024年11月15日，Nowakowski教授团队在Nature neuroscience杂志发表了题为Multimodal evaluation of network activity and optogenetic interventions in human hippocampal slices的论文，首次在人体脑组织中验证了HcKCR1体外抑制癫痫活动的高效性。这两项研究共同表明，HcKCR1及其衍生工具在癫痫治疗中的临床转化潜力巨大。

HcKCR1是一个光激活的钾离子通道型视紫红质蛋白，由得克萨斯大学麦戈文医学院John Spudich实验室从丝壳菌纲原生生物Hyphochytrium catenoides中发现，于2022年发表在Nature neuroscience，文章题为Kalium channelrhodopsins are natural light-gated potassium channels that mediate optogenetic inhibition。

基于已发表的HcKCR1，研究团队首先通过分子改造获得高敏感性的突变体HcKCR1-hs以实现其非侵入性光遗传激活。

研究团队结合分子生物工程与体外电生理技术，通过筛选优化，成功获得了一种性能显著提升的光遗传抑制工具——HcKCR1-hs （hs: high-sensitivity） 。相比野生型HcKCR1，该双突变体的光电流强度提高近90倍，展现出卓越的光敏感性和效能。

在此基础上，研究团队在体外脑片验证了HcKCR1-hs的光遗传抑制功能。绿光激活HcKCR1-hs导致神经元的放电活动被显著抑制。

传统光遗传学技术通常需要通过植入光纤来调控目标区域神经元的活动。然而，HcKCR1-hs凭借其超强的光敏特性，可被穿透颅骨的极弱光激活，实现无创、非侵入式抑制小鼠癫痫发作行为的效果。这一突破显著降低了侵入式光纤植入带来的风险，提供了更安全、可行的光遗传干预方案。

HcKCR1-hs的研究表明通过精准非侵入式光遗传调控神经网络活动是治疗癫痫的潜在新型方法，HcKCR1-hs的成功开发不仅在癫痫治疗中具有潜力，也为光遗传学技术开辟了更多临床应用场景。随着基因编辑、病毒载体和光学设备的进一步优化，光遗传学可能成为未来精准神经调控的核心技术之一，为神经系统疾病患者带来福音。其在临床应用中的潜力如下：

1.广泛的适应症范围：

光遗传学技术在视觉恢复领域的临床研究进展显著，预计未来五年内将有相关产品问世。此外，光遗传学在听力恢复、心率调控以及运动神经疾病治疗中的研究也已进入临床前阶段。除癫痫外，这项技术还展现出治疗其他神经系统疾病的潜力，例如帕金森病和抑郁症，进一步扩展了其在精准医疗中的应用前景。

2.减少传统治疗的副作用：

光遗传工具凭借其高特异性和时空分辨率，能够精准作用于目标神经元或神经组织，从而最大限度地规避对非目标细胞的影响。这一优势可显著降低传统药物等治疗方法通常会引发的副作用，为患者提供了更安全的治疗选择。

3.结合闭环控制系统：

新型光遗传技术可与实时闭环监测的脑机接口系统整合，实现对病理性神经活动的动态感知和即时调控，继而提供个性化治疗方案，确保神经调控的精准性和治疗效果，进一步提升了治疗的智能化水平。

过去二十年，光遗传技术在脑科学基础研究领域得到了广泛应用与普及，为揭示神经网络的工作机制提供了有力工具。未来二十年是光遗传技术向临床转化迈进的关键时期。然而，要将使该技术成为真正惠及患者的医疗产品，仍需克服以下挑战：

1.基因传递效率与安全性：如何将光遗传工具安全、高效地传递至目标神经区域并实现长效表达，是光遗传技术临床转化的关键难题。目前，光遗传学技术在视觉恢复领域的临床研究已初步探索并取得一定基础。这些研究为未来光遗传技术在其他神经系统疾病中的临床应用提供了宝贵经验，并为解决基因传递效率与安全性等挑战提供了重要参考。

2.设备优化与便携性：临床应用亟需便携、非侵入式的以及个性化的光刺激装置，以满足不同患者和治疗场景的需求。

3.人体实验验证：尽管动物模型在光遗传研究中发挥了重要作用，但由于人类神经网络的复杂性与动物模型存在显著差异，对于新型治疗场景的临床转化仍需在人体组织样本和患者试验中进行更多功能验证。这包括对光遗传工具安全性、长效性和潜在副作用的全面评估。

来自以上团队的段小冬博士、张冲博士和博士研究生吴宇杰为该研究工作的共同第一作者，其中段小冬博士同时为共同通讯作者。该研究工作得到南方科技大学陈小菁团队、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所王成团队、和德国汉堡大学突触神经科学研究所Christine E. Gee团队的大力支持。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-55818-w

制版人：十一

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