Nat Genet | 崔亚/李蔚团队全面解析串联重复遗传变异对多维分子表型和人类疾病的影响

串联重复序列变异 (Tandem repeat variations，TR variations) 是一种在人类基因组中广泛存在的相同DNA片段串联重复扩张或缩短的遗传变异。人类基因组中有几百万的串联重复序列位点，占人类基因组的8%左右。串联重复序列变异在人类进化和表型多样性中起着关键的作用，目前已知其可以导致60多种严重的人类遗传疾病，尤其是神经系统的疾病。2024年4月，崔亚/李蔚团队建立了第一个Biobank级别的人类多种族串联重复序列扩张遗传变异谱TR-gnomAD （现更名为TR-Atlas） ，极大的促进了TR variations在人类遗传疾病中的研究 （详见之前BioArt的报道： ） 。然而，这些串联重复遗传变异如何影响多种分子表型，进而导致人类疾病，还十分不清楚。

近日，美国加州大学 （尔湾） 研究助理教授崔亚和讲席教授李蔚实验室再次取得进展，在Nature Genetics杂志上发表文章Multi-omic quantitative trait loci link tandem repeat size variation to gene regulation in human brain，该研究首次进行了TR variation xQTL(TR-xQTL)分析，全面解析了串联重复遗传变异对多维分子表型和人类疾病的影响，促进TR variations在人类遗传疾病中的研究。

在这项研究中，崔亚/李蔚团队对来自ROSMAP、NYGC ALS和Answer ALS cohorts中人类全基因组测序数据配套的RNA-seq、ChIP-seq、ATAC-seq、Methylation和蛋白质组数据进行了全面分析，鉴定了~220万TR 相关的数量性状基因座 (TR-xQTLs) ，全面解析了串联重复遗传变异对多种分子表型和人类疾病的影响（图1）。

图1 TR-xQTL全面解析人类串联重复遗传变异对多维分子表型的影响

在鉴定的TR-xQTLs中，发现了已知致病TR对多种分子表型的影响，比如精神分裂症 （SCZ） 的致病TR对AS3MT表达和甲基化的影响，以及渐冻症 （ALS） 的致病TR对C9ORF72可变剪接的影响。

另外，使用TR-xQTL与GWAS数据进行共定位分析，可以鉴定已知的致病TR与疾病的关联，如GGCCCC TR variation导致渐冻症。同时，也能发现新的与疾病相关的TR，如TG TR variation可以改变TDP-43的结合亲和性从而改变PLEKHA1的可变剪接，导致阿尔茨海默氏症的患病风险增加。

美国加州大学 （尔湾） 崔亚助理教授和Frederick J. Arnold博士为该论文共同第一作者，崔亚助理教授、 Leslie M. Thompson教授、Albert R. La Spada教授和李蔚讲席教授为共同通讯作者。美国加州大学 （洛杉矶） Tamer Sallam教授团队对该论文做出了重要贡献。

崔亚课题组和李蔚课题组联合招聘生物信息学博士后：崔亚助理教授将于2025年独立开设实验室，现与李蔚课题组联合招聘生物信息学博士后。崔亚课题组的研究方向为整合大规模多组学和临床数据解析人类复杂/罕见疾病的遗传致病机制，研究对象不限于当前研究的APA和TR，特别欢迎博士后提出自己感兴趣的人类基因组课题进行研究。课题组将与李蔚教授课题组展开紧密合作，目前已联合招聘两个博士后和一个博士生。李蔚课题组研究方向为基因组学以及表观遗传信息的大规模数据挖掘来解释人类复杂疾病，例如癌症，老年痴呆，糖尿病等。李蔚教授已经发表了230篇文章，其中有32篇通讯作者文章在Nature, Cell and Science系列杂志发表。李蔚教授过去的学生已经有11位在中/美一流研究型大学（包含哈佛医学院）获得了独立PI的教授职位，有3位学生获得了中国国家QNQR头衔。实验室详情参见：https://sites.uci.edu/weililab/。

https://doi.org/10.1038/s41588-024-02057-2

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