Cell Rep Med丨揭示放疗能诱导肿瘤组织内血源性TREM1+单核巨噬细胞浸润并发生表型转换

新辅助放化疗后行根治性手术是当前局部进展期直肠癌 （locally advanced rectal cancer，LARC） 的标准治疗方案，但术后获得病理完全缓解 （pathological complete response，pCR） 率仅15%-20%，极大影响患者生存【1】。而免疫检查点抑制剂的出现开启了微卫星高度不稳定型肠癌新辅助治疗领域的新格局【2】。然而，绝大部分直肠癌患者表现为微卫星稳定 （microsatellite stability，MSS） 或错配修复正常 （mismatch repair proficient，pMMR） 表型，对单药免疫治疗抵抗【3】。因此，探索免疫治疗与放疗、化疗、靶向等方式联合以提高肠癌患者免疫应答是当前该领域的研究热点。

近年来，华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心的张涛/林振宇教授课题组前期通过II期及全国、多中心、随机对照III期临床研究率先提出了大分割放疗 （HRT） 序贯化免新辅助治疗LARC这一全新治疗模式 （UNION治疗模式） ，与标准长程同步放化疗相比，该治疗模式可将免疫非优势人群MSS型LARC患者pCR率由15.3%提高至39.8%【4, 5】。而在今年1月9日，该课题组在Cell reports medicine杂志上发表了题为Phenotypic plasticity and increased infiltration of peripheral blood-derived TREM1+ mono-macrophages following radiotherapy in rectal cancer的文章【6】。该研究揭示了放疗能诱导肿瘤组织内血源性TREM1+单核巨噬细胞浸润并发生表型转换。在放疗进程中，单核巨噬细胞上TREM1受体被激活后能通过改变单核巨噬细胞的分化进程、促进CD8+T细胞的浸润以及活化来推进抗肿瘤免疫。这项研究提示了TREM1+单核巨噬细胞在放疗过程和肿瘤的免疫微环境中发挥重要的调控作用，为靶向干预单核巨噬细胞表型转化影响放疗联合免疫治疗的抗肿瘤效应提供有力证据。

为了研究HRT联合免疫治疗前后的患者外周血内免疫细胞转录谱的变化，研究人员前期前瞻性收集新辅助治疗患者放疗前后外周血单个核细胞 （PBMCs） 并进行高通量转录组测序提示：相比于长程常规分割放疗，HRT联合免疫治疗更能诱导免疫原性死亡。HRT联合免疫新辅助治疗后外周血PBMCs转录组特征发生改变，主要表现为T细胞耗竭相关基因 （CCR8、CXCL13） 下调及单核巨噬细胞抗原呈递相关基因 （TREM1、CD14、FCN1） 上调。将接受HRT联合免疫治疗的患者按照新辅助治疗疗效分组后发现抗原呈递和炎症反应相关的通路，如吞噬小体形成、TREM1信号通路、NF-κB信号通路和toll样受体通路，在基线时的pCR患者中显著富集上调。 这些结果提示TREM1信号通路可能在UNION治疗模式的进程中扮演了重要的角色。

随后，研究人员通过高通量单细胞RNA测序对治疗前后肿瘤组织标本内CD45+免疫细胞进行表征，发现其中外周血来源的CCR2+TREM1high炎症单核细胞和CD8+ T细胞在治疗后有明显的升高。在对该群细胞深入分析后发现，CCR2+TREM1high+炎症单核细胞具有分化为C1QC+CD163low巨噬细胞的潜力，并高表达抗原呈递相关基因，与CD8+ T细胞存在着强烈的相互作用。为了验证单细胞数据的内容，该课题组使用多色免疫荧光在患者组织样本上验证了CCR2+TREM1high+炎症单核细胞在放疗后增多的现象，这一趋势在pCR组患者更为显著。不仅如此，研究人员也在小鼠的肠癌皮下瘤模型中验证了上述发现。 这表明TREM1+单核细胞是外周血内一群较幼稚且具有良好分化潜力的细胞，在放疗影响下往M1样表型分化。

基于上述发现，研究人员想要探究单核巨噬细胞上的TREM1信号通路与肿瘤免疫应答的关系。因此，研究人员分别在C57BL/6J和BALB/c两个小鼠肠癌皮下瘤模型上，结合大分割放疗与TREM1受体的抑制剂，运用多色流式术验证了阻断TREM1能够减少肿瘤微环境中M1样巨噬细胞和活化的CD8+ T细胞的浸润比例。另外，研究人员在体外通过单核巨噬细胞和CD8+ T细胞的共培养实验还发现添加TREM1的阻断剂后会抑制HRT对于CD8+ T细胞增殖能力的激活。 总之，这些数据表明了单核巨噬细胞上TREM1信号通路的激活是其本身表型转换与CD8+ T细胞激活的关键因素。

研究人员也在体内验证了TREM1信号通路在HRT联合免疫治疗进程中的影响。令人兴奋的是，与任何单一治疗相比，放疗联合免疫治疗能显著控制小鼠的肿瘤生长并延长了生存时间。虽然单独阻断TREM1的抗体对肿瘤负荷或生存没有持久的影响，但它消除了免疫治疗或放疗的抗肿瘤作用。对不同组的肿瘤样本进行多色流式细胞术后发现靶向TREM1信号通路会明显降低放疗或免疫治疗后肿瘤内M1样单核巨噬细胞以及CD8+T细胞亚群的比例。 这些数据表明TREM1信号通路的活跃可以增强放疗和免疫治疗联用的抗肿瘤效果。

最后，研究人员收集患者治疗前后的配对外周血PBMCs样本，进行多色流式细胞术后发现患者外周血内TREM1+单核细胞比例的动态变化能作为预测UNION治疗模式疗效的可靠指标 （单独预测AUC: 0.881, 95% CI: 0.716 to 1；联用核磁共振AUC: 0.957, 95% CI: 0.879 to 1）。 总的来说，这些结果表明，在接受UNION治疗模式的LARC患者中，一种由治疗诱导的TREM1+单核细胞反应可与治疗结局呈正相关。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266637912400658X

制版人：十一

参考文献

1. Feng R-M, Zong Y-N, Cao S-M, Xu R-H. Current cancer situation in China: good or bad news from the 2018 Global Cancer Statistics?Cancer Commun(Lond). 2019; 39: 22.

2. Hu H, Kang L, Zhang J, Wu Z, Wang H, Huang M, et al. Neoadjuvant PD-1 blockade with toripalimab, with or without celecoxib, in mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced, colorectal cancer (PICC): a single-centre, parallel-group, non-comparative, randomised, phase 2 trial.Lancet Gastroenterol Hepatol.2022; 7: 38-48.

3. Ganesh K, Stadler ZK, Cercek A, Mendelsohn RB, Shia J, Segal NH, et al. Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2019; 16: 361-75.

4. Lin ZY, Zhang P, Chi P, Xiao Y, Xu XM, Zhang AM, et al. Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by camrelizumab and chemotherapy in locally advanced rectal cancer (UNION): early outcomes of a multicenter randomized phase III trial.Ann Oncol.2024; 35: 882-91.

5. Lin Z, Cai M, Zhang P, Li G, Liu T, Li X, et al. Phase II, single-arm trial of preoperative short-course radiotherapy followed by chemotherapy and camrelizumab in locally advanced rectal cancer.J Immunother Cancer.2021; 9.

6. Wang H, Zhai M, Li M, Han C, Liu L, Huang C, et al. Phenotypic plasticity and increased infiltration of peripheral blood-derived TREM1+ mono-macrophages following radiotherapy in rectal cancer.Cell Rep Med. 2025: 101887.

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